Laboratórios consideram efetivos os genes da Microdistrofina
Boas noticias sobre genes de distrofina em miniatura (mini e micro) foram recentemente trazidas por três laboratórios, todos financiados pela Associação Americana de Distrofia Muscular.
Para ser utilizado em terapias, o enorme gene da distrofinaprecisa ser miniaturizado. Esse processo resultará na produção de moléculas de tamanho menor do que o da proteína normal.
Novas estratégias, como saltar sobre a parte do gene defeituoso que contém o erro genético, a “exon skipping“, produzirão também formas mais curtas do gene da molécula da distrofina.
Os Drs. Dongsheng Duan (Universidade de Missouri-Columbia) e Jeffrey Chamberlain (Universidade de Washington, em Seattle), demonstraram que genes de micro-distrofina com informação perdida em uma seção que localiza-se em uma das extremidades, chamada “terminal C”e em parte de sua seção central (central rod domain), podem tratar de forma efetiva camundongos com uma doença que assemelha-se à distrofia de Duchenne.
A equipe de Duan, que publicou seus resultados em 21 de Março passado na revista Molecular Therapy, inseriu genes de microdistrofina, desenvolvidos originalmente no laboratório do Dr. Chamberlain, dentro de “veículos” feitos com um tipo de virus, os AAV (adeno-associated viruses). Em seguida eles foram injetados em músculos de camundongos que não produziam distrofina nem utrofina, e que são os que mais se assemelham à DMD humana.
Com essa experiência, constatou-se que o uso dos novos genes elimina a formação de tecido cicatricial, a inflação dos músculos, aumenta a força e reduz os danos relacionados às contraturas. Eles também permitiram que as proteínas da membrana celular voltassem para a posição apropriada.
Esses genes truncados permitiram também que a sintrofina e a distrobrevina, proteínas que se acredita estarem envolvidas no transporte de informações nos músculos, se localizassem perto da membrana celular.
A equipe do Dr. Chamberlain avançou um pouco mais introduzindo os genes de forma sistêmica nesses mesmos camundongos, usando os mesmos virus como veiculo, mas administrando-os por via intravenosa.
Em um relatório na conferência “New Directions in Skeletal Muscle Biology”, ocorrida em abril último, em Dalas, a equipe afirmou ter constatado a produção de distrofina nos membros e nos músculos respiratórios, o aumento da função muscular e o aumento da expectativa de vida dos camundongos que receberam tratamento, se comparados aos não tratados.
Ainda nessa primavera, pesquisadores associados ao laboratório do Dr. Robert White, na Universidade de Missouri, em Kansas City, incluindo Stephen Hauschka, da Universidade de Washington, constataram que utilizando-se um tipo completamente diferente de gene da distrofina havia também o aparecimento de benefícios muito significativos.
Essa mesma equipe criou camundongos idênticos aos das experiências anteriores, mas que produzissem uma forma de distrofina presente apenas na retina dos olhos. Essa distrofina, conhecida por Dp260, não possui parte da seção mediana, e nem a extremidade N terminal, oposta à da distrofina que não possui a C terminal. A seção N terminal é responsável por ancorar a distrofina ao interior da célula.
Eles anunciaram em março, na revista “Neuromuscular Disorders“, que os camundongos criados para produzir a Dp260, apresentaram uma doença muscular muito leve, cresceram e ganharam peso normalmente, viveram mais e apresentaram a coluna vertebral com uma curvatura normal, contrastando com as severas curvaturas apresentadas por camundongos não tratados.
Em um trabalho anterior, o laboratório do Dr. Chamberlain demonstrou que o Dp260 poderia proteger apenas parcialmente os músculos de camundongos com deficiência de distrofina.
Para restaurar a função das células musculares, dois itens parecem ser necessários: uma região da proteína distrofina, dedicada a conecta-la à proteína distroglican (dystroglycan binding domain), e ao menos parte da região central da distrofina (central rod domain).
Fonte:http://www.mda.org/research/060628dmd_microdystrophin.html
