Desativação de DNA prejudicial reverte Distrofia Miotônica em camundongos
Um grupo de cientistas liderados por Mani Mahadevan, pesquisador financiado pela Associação Americana de Distrofia Muscular, e professor associado de patologia na Universidade de Virgínia, Charlottesville, USA, anunciou que virtualmente todos os efeitos da distrofia miotônica tipo 1 (DMM), ao menos em ratos, podem se revertidos simplesmente atuando-se sobre o RNA prejudicial associado à doença.
Essas descobertas foram publicadas em 30 de Julho na Nature Genetics on-line.
O Dr. Mahadevan diz que “Basicamente se você tem algo ruim, como o RNA prejudicial encontrado nos portadores da doença, que causa vários defeitos, é muito mais simples acabar com ele, do que tentar atacar e resolver os muitos defeitos individualmente. Temos que atacar o problema de base.”
Para verificar se isso é possível, Dr. Mahadevan e sua equipe criaram um novo tipo de modelo animal, um camundongo portador da DMM, com seu DNA contendo as já conhecidas “repetições de CTG“. Além disso incluíram um tipo de “interruptor” no DNA, que poderia ser acionado simplesmente adicionando-se um antibiótico, a doxiciclina, à água de beber dos animais.
Quando o interruptor estava ligado, as células no camundongo iniciavam o processo de transcrição da seqüência DNA “CTG repetida” em seqüências repetidas similares de RNA, mas porque existiam cópias extras, eles produziram 10 a 15 vezes a quantidade normal de RNA.
Em cerca de algumas semanas os camundongos desenvolveram todos os sintomas característicos da DMM tipo 1: incapacidade para relaxar a musculatura, arritmias cardíacas, e a produção de várias proteínas na forma fetal, ao invés da adulta.
Quando a doxiciclina foi removida, o DNA foi inativado e os camundongos pararam de transcrevê-lo em RNA. E de forma surpreendente, retornaram ao normal em todos os aspectos, exceto quando ocorriam danos severos ao coração.
Mahadevan diz: “Tecidos que se pensava estarem irreversivelmente danificados, como músculos esqueléticos ou coração, foram realmente consertados. E fiquei particularmente surpreso ao ver que o coração reparou-se de forma como nunca vira acontecer antes”.
Diferentemente de outros camundongos e de humanos com DMM, esses animais não apresentavam agrupamentos de RNA extra e proteína no interior do núcleo das células, um fenômeno que muitos investigadores pensam ser a causa chave para as manifestações da doença. Entretanto desenvolveram da mesma forma os sintomas da DMM.
Dr. Mahadevan diz que seus camundongos teriam os pedaços de RNA necessários e suficientes para causar a DMM. Provavelmente porque existiam em número maior que o normal, mesmo não formando os agrupamentos.
“Se você remove o RNA prejudicial da maneira com que fizemos, desligando-o do gene, não haverá mais sua produção e os músculos e o coração melhoram”, afirma o Dr. Mahadevan.
Em 24 de Julho um outro grupo de pesquisadores, do qual faz parte o Dr. Maurice Swanson da Universidade da Florida, publicou um trabalho diferente sobre DMM tipo 1 na edição on-line do “Proceedings of the National Academy of Sciences”.
Nele foi mostrado que adicionando-se genes para produzir uma proteína chamada MBNL1, que associa-se com um RNA prejudicial de um outro modelo de camundongo portador de DMM, e em humanos com a doença, foi possível reverter a miotonia e restaurar as proteínas ao normal em quatro músculos.
O Dr. Mahadevan disse que embora sua técnica possa parecer factível, ela corrige apenas alguns dos problemas causados pelo RNA prejudicial, e não corrige a verdadeira causada da doença, isto é, o próprio RNA.
E quanto a como o RNA prejudicial poderia ser manipulado em pacientes humanos, onde não se pode introduzir um “interruptor” por engenharia genética, Dr. Mahadevan diz: “Você ficaria surpreso com o quão depressa a manipulação de RNA progredirá”.
