USA – este artigo relata os resultados da fase 2 com o uso do eteplirsen, um oligomucleotídeo para salto do exon 51 aplicado por via venosa. O tratamento foi realizado por 48 semanas sendo que nas primeiras 24 semanas uma parte das crianças recebeu placebo. Houve um significativo aumento da marcha entre os tratados por 48 semanas e houve expressão da distrofina progressivamente maior entre a 24a e 48a semana. Além da melhora funcional não se observaram efeitos colaterais importantes. O laboratório já iniciou a fase 3 e solicitou ao FDA a liberação comercial da droga.

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Canadá – O uso rotineiro de glucocorticóides aumentou a longevidade dos doentes com Distrofia Muscular de Duchenne. Tratamento com esteróides a longo prazo pode ter efeitos adversos sobre função endócrina e poderia influenciar o início da puberdade. O estudo foi realizado em pacientes que tinham 14 anos de idade ou mais e que tinha sido tratados com deflazacorte como sua única glucocorticóide. Metade (6 de 12) dos meninos que foram tratados com deflazacorte teve atraso puberal. Não houve diferença na idade do início, dose, ou duração da terapia com deflazacorte entre aqueles que tiveram e não tem puberdade retardada. Este estudo piloto sugere que o atraso da puberdade deve ser estudado em ensaios futuros que abordam diferentes doses e horários de terapia com deflazacorte. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Pediatric Neurology, 2013) The Impact of Deflazacort on Puberty in Duchenne Muscular Dystrophy

Joseph M. Dooley, Susan A. Bobbitt, Elizabeth A. Cummings MD – Canada

The routine use of glucocorticoids has increased the longevity of patients with Duchenne muscular dystrophy. Long-term steroid therapy may have adverse effects on endocrine function and could influence the onset of puberty. METHODS: We assessed the pubertal development of our patients who were 14 years of age or older and had been treated with deflazacort as their only glucocorticoid. RESULTS: Half (6 of 12) of the boys who were treated with deflazacort had pubertal delay. There was no difference in the age of onset, dose, or duration of deflazacort therapy between those who did and did not have delayed puberty. CONCLUSIONS: This pilot study suggests that delayed puberty should be studied in future trials that address different doses and schedules of deflazacort therapy in Duchenne muscular dystrophy.

São Paulo – realizar-se-á em outubro o V Curso de Atualização em Doenças Neuromusculares para médicos, fisioterapeutas, fonoaudiólogos, terapeutas ocupacionais, pesquisadores, graduandos e pós graduandos. A programação detalhada será divulgada em breve. As vagas são limitadas.

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USA – 54 pacientes com distrofia miotônica do tipo 2 foram estudados pela polisonografia em comparação a 104 pacientes controle. Os que apresentaram distrofia tinha incidência significativamente maior de síndrome das pernas inquietas e sonolência diurna apesar de não apresentarem apnéia do sono, sugerindo um mecanismo neurológico diferente.

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USA – a falência cardíaca é ao lado da disfunção respiratória as maiores causas de mortalidade da distrofia muscular de Duchenne. Paradoxalmente camundongos mdx com a mesma deficiência genética da distrofina exibem disfunção cardíaca mínima, o que dificulta o desenvolvimento de terapias. Os autores postularam que a diferença entre mdx e a doença em humanos pode resultar de diferenças nos comprimentos dos telômeros em camundongos e humanos. Nesta pesquisa eles desenvolveram camundongos mdx que apresentam redução dos telômeros. Assim como os doentes com Duchenne estes camundongos desenvolveram déficits funcionais cardíacos graves, incluindo a dilatação ventricular, disfunção contrátil e condutância e mortalidade acelerada. Estes defeitos cardíacos são acompanhadas pela erosão dos telômeros, a fragmentação mitocondrial e aumento do estresse oxidativo. O tratamento com os antioxidantes, retarda significativamente o aparecimento da disfunção cardíaca ou morte destes animais. Em corroboração, todos os quatro pacientes com Duchenne analisados ​​tiveram 45% telômeros mais curtos em seus cardiomiócitos em relação ao controles com idades e sexo pareados. Os autores propoem que as demandas de contração, na ausência de distrofina, juntamente com o aumento do estresse oxidativo conspiram para acelerar a erosão dos telômeros culminando em insuficiência cardíaca e morte. Estes resultados fornecem um forte apoio para a ligação entre o comprimento dos telômeros e deficiência de distrofina na etiologia da cardiomiopatia dilatada em Duchenne e sugerem que o uso de antioxidantes precocemente pode retardar a evolução da doença cardíaca.

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USA – as manifestações cardíacas das distrofias de Duchenne (DMD) e Becker (BMD) apresentam um risco significativo de aumento da morbidade e mortalidade no momento da grandes procedimentos cirúrgicos. Deve ser dada especial atenção durante o período intra-operatório e pós-operatório. A seleção da anestesia é crítica e anestésicos que já demonstraram ser prejudiciais nesta população devem ser evitados. . Avaliação pré-anestésica deve incluir a consulta cardíaca e avaliação pré-operatória detalhada. Durante a cirurgia deve-se assegurar que alterações como hipotensão ou aumento/redução da oferta de líquidos não agravem as condições cardíacas prévias.
Por fim, a atenção para o estado cardíaco do paciente deve continuar no pós-operatório. O tratamento cirúrgico do paciente DMD / BMD exige uma abordagem multidisciplinar para garantir o sucesso do procedimento.

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USA – O Cough Assist é um insuflador mecânico e é utilizado para replicar a tosse espontânea em pacientes debilitados ou com doença neurológica. Seu uso é muitas vezes evitado após a cirurgia abdominal por causa de preocupações com a deiscência da ferida decorrentes da distensão abdominal ou o desenvolvimento de pressão positiva abdominal excessiva. Os autores fizeram este estudo para avaliar a pressão gástrica durante o uso do Cough Assist em comparação com as pressões habituais geradas durante a tosse espontânea. O estudo foi feito em 13 paciente com doença neuromuscular e com gastrostomia prévia. O estudo demonstrou que o uso do Cough Assist gerou pressões gástricas menores que as geradas pela tosse expontânea em pacientes controle e que seu uso deveria ser considerado também no pós-operatório de cirurgia abdominal em pacientes com doença neuromuscular.

O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

20 – (Pediatric Pulmonology,2013, 48(8):824–29) Changes in gastric pressure and volume during mechanical in-exsufflation

Laura J. Miske, Joseph M. McDonough, Daniel J. Weiner and Howard B. Panitch

Abstract

Background/Purpose

A mechanical insufflator–exsufflator (MI–E) is used to replicate spontaneous cough in weak or neurologically impaired patients. Its use is often withheld after abdominal surgery because of concerns for potential wound dehiscence from abdominal distension or development of excessive abdominal positive pressure. We hypothesized that gastric pressure during MI–E use would not exceed usual pressures generated during a spontaneous cough.

Methods

Thirteen subjects 0.8–23.1 years (mean 10.5 years) with neuromuscular weakness, pre-existing gastrostomy tube, and established MI–E routine were studied. A pressure transducer through the gastrostomy tube measured gastric pressure (Pgas) during MI–E treatment. Chest and abdominal volume change was assessed by respiratory inductance plethysmography. In three subjects, the same measurements were made during spontaneous cough

Results

The maximum Pgas was 24 cm with applied pressures of 20–40 cm. In the three subjects able to cough, the maximum Pgas achieved during the spontaneous maneuver was 25 cm, a value higher than they achieved with MI–E treatment.

Conclusion

MI–E resulted in less positive abdominal pressure than has been described in healthy subjects during spontaneous coughing. As such, use of an MI–E device should be considered safe to use in the post-operative period following abdominal surgery in patients with neuromuscular weakness.

Considerações sobre os cuidados cardíacos peri-operatórios dos pacientes com distrofia muscular de Duchenne e Becker (20/07/2013)
USA – as manifestações cardíacas das distrofias de Duchenne (DMD) e Becker (BMD) apresentam um risco significativo de aumento da morbidade e mortalidade no momento da grandes procedimentos cirúrgicos. Deve ser dada especial atenção durante o período intra-operatório e pós-operatório. A seleção da anestesia é crítica e anestésicos que já demonstraram ser prejudiciais nesta população devem ser evitados. . Avaliação pré-anestésica deve incluir a consulta cardíaca e avaliação pré-operatória detalhada. Durante a cirurgia deve-se assegurar que alterações como hipotensão ou aumento/redução da oferta de líquidos não agravem as condições cardíacas prévias.
Por fim, a atenção para o estado cardíaco do paciente deve continuar no pós-operatório. O tratamento cirúrgico do paciente DMD / BMD exige uma abordagem multidisciplinar para garantir o sucesso do procedimento.

USA – Este estudo foi feito com a análise das informações de 5 centros de tratamento americano com 462 meninos com Duchenne acompanhados de 1982 a 2005. O início da cardiomiopatia foi significantemente mais tarde entre os tratados com corticóides. Na idade média de 14,3 anos, 63% dos não tratados com corticóides tinham cardiomiopatia contra 36% dos tratados. A conclusão dos autores é que o uso de corticóides retarda o aparecimento da cardiomiopatia e que o uso de corticóides por 5 anos pode resultar na diminuição de 20% na possibilidade de aparecimento das manifestações cardíacas.

O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(J Pediatr 2013) Oral Corticosteroids and Onset of Cardiomyopathy in Duchenne Muscular Dystrophy

Brent J. Barber, Jennifer G. Andrews, Zhenqiang Lu, Nancy A. West, F. John Meaney, Elinora T. Price, Ashley Gray, Daniel W. Sheehan, Shree Pandya, Michele Yang and Christopher Cunniff

Objective

To estimate the age when cardiomyopathy develops in boys with Duchenne muscular dystrophy (DMD) and to analyze the effect of corticosteroid treatment on the age of cardiomyopathy onset.

Study design

We identified a population-based sample of 462 boys with DMD, born between 1982 and 2005, in 5 surveillance sites in the US. Echocardiographic and corticosteroid treatment data were collected. Cardiomyopathy was defined by a reduced fractional shortening (<28%) or ejection fraction (<55%). The age of cardiomyopathy onset was determined. Survival analysis was performed to determine the effects of corticosteroid treatment on cardiomyopathy onset.

Results

The mean (SD) age of cardiomyopathy onset was 14.3 (4.2) years for the entire population and 15.2 (3.4) years in corticosteroid-treated vs 13.1 (4. in non-treated boys. Survival analysis described a significant delay of cardiomyopathy onset for boys treated with corticosteroids (P< .02). By 14.3 years of age, 63% of non-treated boys had developed cardiomyopathy vs only 36% of those treated. Among boys treated with corticosteroids, there is a significant positive effect of duration of corticosteroid treatment on cardiomyopathy onset (P< .0001). For every year of corticosteroid treatment, the probability of developing cardiomyopathy decreased by 4%.

Conclusions

Oral corticosteroid treatment was associated with delayed cardiomyopathy onset. The duration of corticosteroid treatmentalsocorrelated positively with delayed cardiomyopathy onset.Our analysis suggests that a boy with DMD treated for 5 years with corticosteroids might experience a 20% decrease in the likelihood of developing cardiomyopathy compared with untreated boys.

Austrália – o stress oxidativo tem sido implicado na fisiopatologia da distrofia muscular de Duchenne (DMD) e vários antioxidantes têm sido investigados como terapêutica potencial, incluindo a N-acetilcisteina (NAC) e seus precursores como a cisteína e glutationa. Neste estudo a droga L-2-oxotiazolidina-4-carboxilato (OTC) precursora da cisteína e que não é antioxidante foi adminsitrada em camundongos com distrofia muscular. A droga OTC, como a NAC, diminui a oxidação tiol da proteína, diminui a patologia e aumenta a força dos músculos. Os músculos distróficos não apresentaram deficiência em cisteína, mas é deficiente em taurina, uma deficiência que é melhorada pelo tratamento de OTC. Estes dados sugerem que, em músculos distróficos, além da forte associação do aumento do estresse oxidativo e oxidação de proteínas tiol outro grande problema é uma insuficiência de taurina que pode ser corrigido através do aumento da disponibilidade de cisteína. Este estudo fornece uma nova visão sobre o mecanismo molecular de melhora com N-acetilcisteína na distrofia muscular e suporta o uso de OTC como uma droga alternativa para potenciais aplicações clínicas para a DMD.

O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2013)Treatment with the cysteine precursor L-2-Oxothiazolidine-4-Carboxylate (OTC) implicates taurine deficiency in severity of dystropathology in mdx mice

Jessica R. Terrill, Amber Boyatzis, Miranda D. Grounds, Peter G. Arthur – Australia

Abstract

Oxidative stress has been implicated in the pathology of the lethal skeletal muscle disease Duchenne Muscular Dystrophy (DMD), and various antioxidants have been investigated as a potential therapy. Recently, treatment of the mdx mouse model for DMD with the antioxidant and cysteine and glutathione (GSH) precursor n-acetylcysteine (NAC) was shown to decrease protein thiol oxidation and improve muscle pathology and ex vivo muscle strength. This study further investigates the mechanism for the benefits of NAC on dystrophic muscle by administering L-2-Oxothiazolidine-4-Carboxylate (OTC) which also upregulates intracellular cysteine and GSH, but does not directly function as an antioxidant. We observed that OTC, like NAC, decreases protein thiol oxidation, decreases pathology and increases strength, suggesting that the both NAC and OTC function via increasing cysteine and GSH content of dystrophic muscle. We demonstrate that mdx muscle is not deficient in either cysteine or GSH and that these are not increased by OTC treatment. However, we show that dystrophic muscle of 12 week old mdx mice is deficient in taurine, a by-product of disposal of excess cysteine, a deficiency that is ameliorated by OTC treatment. These data suggest that in dystrophic muscles, apart from the strong association of increased oxidative stress and protein thiol oxidation with dystropathology, another major issue is an insufficiency in taurine that can be corrected by increasing the availability of cysteine. This study provides new insight into the molecular mechanism underlying the benefits of NAC in muscular dystrophy and supports the use of OTC as an alternative drug for potential clinical applications to DMD.