A SMT C1100, droga experimental desenvolvida para tratar a distrofia muscular de Duchenne, e possivelmente a distrofia muscular de Becker, pelo mecanismo da elevação dos níveis de utrofina nos músculos maduros, demonstrou resultados encorajadores em um estudo clínico fase 1b. Um novo estudo está planejado para final de 2014.

* A droga está sendo desenvolvida e testada pela empresa de biotecnologia Summit PLC, localizada em Oxford, Reino Unido, com o apoio da Associação Americana de Distrofia Muscular.

* O estudo fase 1b foi efetuado em 12 meninos com DMD, e a droga mostrou-ser segura e bem tolerada. A curta administração da droga, por via oral, foi associada à redução dos níveis de CPK (creatinofosfoquinase), uma enzima muscular, um sinal positivo de saúde muscular.

Resultados obtidos em um estudo clínico fase 1b, da droga SMT C1100, desenvolvida para elevar os níveis de uma proteína chamada Utrofina nos músculos de portadores de DMD, mostrou-se segura, e pode ter efeitos na proteção das fibras musculares. O estudo foi feito em 12 meninos com distrofia muscular de Duchenne (DMD), e a droga oral mostrou-se segura e bem tolerada em todas as doses testadas, embora o nível da droga no sangue tenha variado. A empresa diz que esta variabilidade pode estar relacionada com a dieta dos participantes, ou outro fator relacionado com a DMD.

Como resultado adicional e encorajador, a maioria dos participantes apresentou redução dos níveis da enzima creatinofosfoquinase (CPK), que extravasa das células musculares danificadas para a corrente sanguínea, e é considerada um indicador de que está havendo danos musculares.

Os resultados foram apresentados em 21 de maio de 2014, e a Summit PLC espera revisar planos para futuros estudos, de forma a determinar a melhor forma de resolver o problema da variação do nível da droga no sangue, seja por meio da alimentação, ou alterações na própria droga.

Utrofina pode ajudar a compensar a perda de distrofina

A SMT C1100 foi desenvolvida para manter os níveis de uma proteína chamada Utrofina nas fibras musculares. Essa proteína é normalmente sintetizada durante os estágios iniciais de desenvolvimento e regeneração muscular, mas quase desaparece, sendo substituída pela distrofina quando as fibras musculares amadurecem.

Os estudos apoiados pela Associação Americana de Distrofia Muscular, efetuados em camundongos deficientes em distrofina, já demonstraram que a elevação dos níveis de utrofina pode ajudar a compensar a falta de distrofina, proteína que falta nos pacientes com DMD, e está diminuída nos pacientes com distrofia muscular de Becker. A SMT C1100 ainda não foi testada em pacientes com DM de Becker.

Quanto ao estudo clínico fase 1b

O estudo foi realizado no Reino Unido, os participantes tinham idades variando entre 5 e 11 anos, a todos receberam a droga. Os 12 participantes foram divididos em três grupos de doses, onde cada grupo recebia uma dose maior do que o outro grupo (não houve grupo recebendo placebo). O estudo durou 10 dias.

Impacto inesperado nos marcadores de saúde muscular

“Este estudo, inédito, usando a utrofina como modulador em pacientes com DMD, demonstrou o excelente perfil de segurança da SMT C1100, conseguindo atingir com sucesso seu objetivo primário,”, disse Glyn Edwards, diretor-presidente da Summit. “Adicionalmente, o impacto positivo nos marcadores enzimáticos de saúde muscular foi inesperado e empolgante, sinais potencialmente representativos dos primeiros sinais de atividade da droga nos meninos com DMD.”

“Nosso objetivo com a modulação usando utrofina é tratar todos os pacientes com DMD. Com o melhor entendimento da importância da dieta, e de outros fatores ligados à doença, o planejamento dos nossos próximos estudos serão modificados, aumentando as chances de alcançar esse objetivo.”

Para mais informações:

http://www.brrmedia.co.uk/event/123676?popup=true (Phase 1b Clinical Trial in DMD Patients: Preliminary Results, a May 21, 2014, 10-minute webcast presented by Summit CEO Glyn Edwards)

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02056808 (Phase 1b Study of SMT C1100 in Subjects with Duchenne Muscular Dystrophy)

Fonte: http://quest.mda.org/news/dmd-encouraging-results-smt-c1100

A empresa biofarmacêutica Prosensa, desenvolvedora da droga experimental para o tratamento da DMD, Drisapersen, afirma estar avançando com a análise do composto nas agências regulatórias dos EUA e Europa, e voltará a administrá-la a um grupo inicial de participantes no terceiro trimestre de 2014.

A Prosensa anunciou seus planos em um comunicado direcionado a grupos de pacientes, datado de 22 de maio de 2014, no qual apresentou também sua nova web page “redosagem da Drisapersen” (http://www.prosensa.eu/patients-and-family/drisapersen-re-dosing), que mostrará o acompanhamento atualizado das informações dos estudos de redosagem.

 Drisapersen usa a técnica de salto de exon, desenvolvida  para fazer com que as células musculares reinterpretem instruções defeituosas para a produção da proteína distrofina, produzindo como resultado uma distrofina menor, mas funcional. A falta de distrofina nas células musculares é a causa subjacente da DMD.

A Drisapersen é aplicada via injeção, e objetiva corrigir uma seção do gene da distrofina chamada de exon 51.

A Associação Americana de Distrofia Muscular tem financiado o desenvolvimento da técnica do salto de exon (exon skipping), para a DMD, desde 1990. Um financiamento a Steve Wilton, da Universidade de Murdoch, na Austrália, objetiva desenvolver drogas para saltar exons em mutações raras no gene da distrofina.

Dados encorajadores

O processo de dosagem da Drisapersen foi suspenso em setembro de 2013, depois que um estudo clínico fase 3 de larga escala não ter conseguido apresentar diferenças nos testes de caminhada, ou outra função motora, entre participantes tratados com a droga, e aqueles tratados com placebo. Entretanto, dados complementares obtidos desde então, produziram resultados encorajadores, que apoiam a ideia de que “tratar mais cedo, e por mais tempo” confere benefícios aos portadores de DMD.

Vários compostos em desenvolvimento; estudo da história natural

O comunicado de 22 de maio, emitido pela Prosensa, também falou sobre outros compostos para salto de exon da empresa, em desenvolvimento para a DMD, e um estudo de larga escala sobre a história natural da doença, atualmente sendo conduzido para maior compreensão da progressão usual da doença.

Os comunicados trazem as seguintes atualizações:

PRO044: salto de exon para tratar o exon 44, completou a fase 1-2 do estudo na Europa, e um estudo complementar está planejado para a segunda metade de 2014;

PRO045 e PRO053, para tratar os exons 45 e 53 respectivamente, estão na fase 1-2 dos estudos clínicos , e devem entrar nos estudos confirmatórios na primeira metade de 2015;

PRO052 e PRO055, para tratar os exons 52 and 55 respectivamente, estão em desenvolvimento laboratorial avançado;

PROSPECT, para tratar multiplos exons do gene da distrofina na faixa dos exons 10-30, em estágios iniciais de desenvolvimento;

 Estudo de história natural da DMD: continua aberto a novos participantes mas está praticamente sem vagas (em 22 de maio, das 250 vagas abertas, 247 já estavam preenchidas).

Para mais informações, enviar perguntas para Claire Leyten, gerente da Prosensa para grupos de pacientes.

E-mail: patientinfo@prosensa.nl

Fonte: http://quest.mda.org/news/dmd-drisapersen-dosing-planned-later-2014

A Ataluren, droga experimental para tratar a distrofia muscular de Duchenne (DMD), e que agora chama-se Translarna, recebeu apoio da Agência Europeia de Medicamentos para aprovação condicional nos países da União Europeia.

A droga, um medicamento oral em desenvolvimento pela empresa PTC Therapeutics, localizada em South Plainfield, Nova Jérsey, EUA, e contando com significante apoio da MDA (Muscular Dystrophy Association), utiliza a técnica de “read through” para “saltar” códons de parada prematura, forçando as células musculares a saltar (“read through”) sinalizações errôneas de parada nas instruções genéticas que dirigem a formação de uma proteína distrofina totalmente funcional.

Pacientes com DMD não produzem distrofina, e a proteína é produzida em menor quantidade nos pacientes portadores de distrofia muscular de Becker (DMB).

Considera-se que 13 porcento dos casos de DMD sejam causados por sinais de parada prematura, e em alguns casos, causar DMB. Sinais de parada prematura também são chamados de mutações tipo “nonsense”.

Opiniões positivas e requerimento de aprovação condicional

A aprovação condicional é uma designação da Agência Europeia de Medicamentos, e seria, aproximadamente, equivalente a um pedido de ´aprovação acelerada´, que é feito no âmbito da FDA americana (agência que regula fármacos e alimentos nos Estados Unidos).

O status de ´aprovação condicional´ baseia-se na avaliação da razão risco-benefício feita pela agência, com base nos dados disponíveis, mesmo que o conjunto de dados ainda não esteja completo. O desenvolvedor da droga deve desenvolver estudos adicionais. Todavia, neste meio tempo, os pacientes podem ter acesso ao medicamento experimental.

Espera-se que em até três meses haja uma decisão final sobre a aprovação condicional do Ataluren. As boas novas foram divulgadas pela PTC em 23 de maio último, definidas como uma “positivas”, feitas pela EMA, rumo a uma possível aprovação condicional.

“Estamos felizes com os resultados das críticas do CHMP (Comitê da Agência Européia de Medicamentos para Produtos Médicos para uso em Humanos) sobre a solicitação de aprovação para a comercialização da Translarna, e com o engajamento que tivemos com os membros do CHMP ao longo do processo de verificação”, afirmou Robert Spiegel, diretor médico da PTC.

“Somos gratos aos pacientes, famílias, grupos de defesa, e médicos, que apoiaram a PTC Therapeutics ao longo dos muitos anos de trabalhos de pesquisa e desenvolvimento do Translarna.

É importante salientar que a jornada prossegue através da finalização do teste clínico confirmatório fase III do Ataluren (Translarna), que tem alta prioridade para a PTC e para a comunidade DMD.”

Teste clínico fase III do Ataluren (Translarna) continua aberto

Um estudo clínico fase III do Ataluren, com 220 participantes, continua aberto a novos participantes nos Estados Unidos e outros países. Os participantes devem ter idades de 7 a 16 anos; ter DMD ou DMB cuja causa seja comprovadamente códon de parada prematura; devem conseguir completar o teste da caminhada de 6 minutos, e cumprir outros critérios.

Informações:

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01826487?term=ataluren&rank=8

Para participar do estudo, entre em contato:

Diane Goetz at PTC Therapeutics (866) 282-5873

e-mail: patientinfo@ptcbio.com

OBS: Embora o estudo esteja aberto a participantes do Brasil, a Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) ainda não se manifestou sobre a participação do Brasil no referido estudo.

Leia também sobre o assunto no blog da ADONE.

Fonte: http://quest.mda.org/news/dmd-ataluren-may-get-conditional-approval-europe 

Canada – insuficiência respiratória e cardíaca são as maiores causas de mortalidade na distrofia muscular de Duchenne. Os autores avaliaram os cuidados cardíacos em pacientes com Duchenne sob ventilação mecânica. Dos 30 pacientes estudados, com média de idade de 30 anos, a maioria tinha exames cardiológicos, mas sem exames recentes. A maioria também não foi avaliada por um cardiologista no último ano. Alterações do eletrocardiograma e disfunção ventricular foi obervada em vários pacientes. Um terço dos pacientes não tinha alteração da função cardíaca. Os autores sugerem que a avaliação cardíaca não pode ser negligenciada em pacientes com Duchenne sob assistência ventilatória.

Leia mais sobre o trabalho aqui.

Fonte: http://distrofiamuscular.net/principal.htm

Suiça – a Santhera divulgou os resutados positivos com a droga idebenone de Duchenne. A droga foi testada em 65 meninos de 10 a 18 anos na dose de 900mg/dia. Houve significativo retardo da perda de função respiratória, sem efeitos colaterais singnificativos. Os resultados serão analisados e se confirmados a droga será liberada para uso em distrofia muscular de Duchenne (ela já é liberada para uso em outras doencas).

Leia mais sobre o assunto aqui.

Fonte: http://distrofiamuscular.net/principal.htm

USA – neste congresso que realizar-se-á em maio de 2014 serão apresentados mais de 30 pesquisas experimentais com terapia gênica em várias formas de distrofia muscular. O único estudo clínico em andamento utiliza oligonucleotídeos para salto do exon 53 em pacientes com Duchenne no Japão.

Leia mais sobr os trabalhos de pesquisa aqui.

Fonte: http://distrofiamuscular.net/principal.htm

Santo André – Na maioria dos casos o exame do DNA por uma amostra de sangue permite o diagnóstico genético da distrofia muscular de Duchenne, sem a necessidade da biópsia muscular. Mas quando o paciente tem mutação de ponto ou mutação sem sentido (nonsense mutation) o diagnóstico só será feito com o sequenciamento do gene da distrofina, que era até recentemente feito no exterior a um custo muito elevado; por ser o maior gene causador de doença o sequenciamento é muito mais caro que o exame pela técnica do MLPA que é feito na maioria dos serviços. A boa notícia é que o seqüencialmento do gene da distrofiina poderá ser feito na Faculdade de Medicina do ABC, em Santo André, SP pelo preço mais barato possível. Quem precisa fazer: quem tem quadro clinico de Duchenne mas o teste genético não detectou o ponto da mutação. O custo aproximado do exame será R$ 2.000,000. Os Interessados podem entrar em contato com david.feder@fmabc.br . Será possível fazer o exame mesmo fora do estado de São Paulo, com o envio de amostra de sangue

Fonte: http://distrofiamuscular.net/principal.htm

USA – camundongos com distrofia muscular tipo cinturas, deficientes em delta sarcoglican, quando submetidos a pequeno estress apresentam arritmias cardíacas e morte súbita. Controle do estress e da desregulação do sistema nervoso autônomo pode garantir melhor qualidade de vida.

O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Experimental Biology, 2014) Acute mild stress induces cardiac arrhythmias and sudden death in sarcoglycan delta deficient mice, a model of muscular dystrophy

Rasna Sabharwal and Mark Chapleau

Muscular dystrophy is a catastrophic neuromuscular disease characterized by muscle wasting and weakness and dilated cardiomyopathy (DCM). We recently demonstrated that sarcoglycan delta deficient (Sgcd-/-) mice, an established model of muscular dystrophy, exhibit sympathovagal imbalance at a young age prior to development of DCM and premature death[Clin Auton Res 20(5):300, 2010]. We hypothesized that the combination of autonomic dysregulation and DCM in middle-aged Sgcd-/- mice confers susceptibility to acute stress-induced cardiac arrhythmias and sudden death. Blood pressure (BP), heart rate (HR), electrocardiogram and HR variability (HRV, SD of R-R interval) were measured by telemetry in control C57BL/6 and Sgcd-/- mice (50-60 wks of age). Acute mild psychosocial stress was induced by two methods: brief (<1min) hand-held restraint and ~15 minute exposure to an intruder mouse. In control mice, both types of stress transiently increased HR without affecting mean BP or HRV. In contrast, Sgcd-/- mice immediately assumed a supine position after hand-held restraint for several seconds accompanied with marked increase in HR (760±20 vs. 616±20 bpm at baseline, P<0.05) and arrhythmias. Exposure of Sgcd-/- mice to an intruder mouse initially increased HR mice, decreased HRV, and triggered arrhythmias (see Table). These responses were not associated with a postural change and were followed by progressive bradyarrhythmias, hypotension, ventricular fibrillation and death in 40% of Sgcd-/- mice. We conclude: 1) Acute mild stress induces cardiac arrhythmias and sudden death in Sgcd-/- mice; and 2) Therapeutic targeting of both autonomic dysregulation and stress disorders may yield better clinical outcomes in muscular dystrophy.

Fonte: http://distrofiamuscular.net/principal.htm

USA – um grupo de pesquisas estudou a quercetina, um suplemento alimentar, em camundongos com distrofia muscular. O uso da quercetina causou aumento da capacidade respiratória e melhora da função cardíaca nos animais tratados. A quercetina parece ter efeito anti-inflamatório, antioxidante entre outros efeitos.

Os resumos desta pesquisa em inglês podem ser lidos abaixo:

6 – (Experimental Biology, 2014) Effect of chronic quercetin supplementation on dystrophic cardiac pathology in mdx mice

Joshua Selsby, Christopher Ballman, and John Quindry -USA

Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) includes cardiac complications with 10-40% of deaths resulting from cardiac pathologies. In absence of a cure, we are exploring clinically viable interventions to counter cardiac complications associated with DMD. Quercetin (Q) is a SIRT-1/PGC-1α activator that up-regulates antioxidant genes, mitochondrial biogenesis, and decreases inflammation when taken by nutraceutical means. Thus, we investigated 0.2% Q dietary enrichment to counter cardiac abnormalities in mdx mice, a widely used model for DMD. Mice were randomly treated from either 3 weeks or 3 months for a 6 month intervention (3w6m or 3m6m, n=10/group). Control (C) mice consumed rodent chow for equal time periods (n=10/group). At the end of the study, hearts were excised, weighed, and frozen (-80 C°), cut into 10µm sections for immunohistochemistry, or prepped for western blotting (WB). Body weight did not change. Relative and absolute heart weights were decreased in Q3m6m mice (p=.03,p=.021). WB targets for mitochondrial biogenesis (Cytochrome C, p=.045) and antioxidant expression (SOD2, p=.012) were increased in Q3w6m mice. Indications of remodeling and fibrosis (MMP9, p=.043, hematoxylin and eosin, p=.001) were improved in Q-fed mice while TGFβ-1 expression was unchanged. 6 months of Q feeding improved long term markers and appears to effectively attenuate dystrophic cardiac pathology. Based on findings from younger mice, improvement in mitochondrial content and antioxidant activity may precede these outcomes. Results reveal a promising intervention to complications of dystrophic cardiac pathology. Additional experiments are needed to confirm these findings with more reductionist approaches.

6 – (Experimental Biology, 2014) Dietary quercetin enrichment improves respiratory function in mdx mice

Joshua Selsby, Christopher Ballman, and John Quindry -USA

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is caused by a dystrophin deficiency and results in progressive muscle injury culminating in death due to respiratory or cardiac failure. We have established that gene transfer of the exercise mimetic, PGC-1α, will decrease disease severity and improve muscle function in skeletal muscle taken from mdx mice, the mouse model of DMD. While this approach is effective and repeatable, at present it is not readily translatable. Hence, the purpose of this project was to determine the extent to which oral delivery of quercetin, a PGC-1α activator, would improve respiratory function in mdx mice. To address this purpose baseline respiratory function was measured in vivo in two month old C57 and mdx mice. After measurement, the mdx group was randomly assigned into groups receiving a control diet (mdx) or diet enriched with 0.2% quercetin (mdx-Q). Respiratory function was measured again at four and six months of age. By six months of age we found that a 16% (p<0.05) increase in respiratory frequency and a 12% (p<0.05) increase in tidal volume caused a near 30% (p<0.05) increase in minute ventilation in mdx-Q compared to mdx. Further, peak inspiratory flow was increased 20% (p<0.05) and peak expiratory flow was increased 26% (p<0.05) in mdx-Q compared to mdx. These data suggest strongly that dietary enrichment of the orally available PGC-1α activator, quercetin, attenuated muscle injury and improved respiratory function in a mouse model of Duchenne muscular dystrophy.

Fonte: http://distrofiamuscular.net/principal.htm

USA – o nitrato de sódio é uma droga doadora de óxido nítrico, um potente vasodiltador. A droga foi usada em 6 homens com distrofia muscular de Becker. Submetidos a atividade física o tratamento impediu a redução do fluxo sanguíneo, importante para a função muscular, de todas as formas de distrofia muscular.

O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Experimental Biology, 2014) Dietary sodium nitrate supplementation restores blood flow regulation in Becker muscular

Michael Nelson, Florian Rader, Xiu Tang, Thomas Stabler, Jason Allen, and Ronald Victor – USA

Chronic administration of a nitric oxide-donating drug fully corrects abnormal blood flow regulation in the mdx mouse model of dystrophinopathy. As a first step to clinical translation, we treated 6 men with Becker muscular dystrophy with a single oral dose of sodium nitrate- a simple, exogenous inorganic nitric oxide donor. We measured reflex vasoconstriction (ΔHb02, near infrared spectroscopy; evoked by lower body negative pressure) at rest and during rhythmic handgrip exercise, before and 3 hours after ~8.4 mmol of oral sodium nitrate. Before treatment, blood flow regulation was impaired in BMD, because handgrip exercise caused no attenuation of reflex vasoconstriction (ΔHbO2:-17±2 vs. -16±2 %, rest vs. HG). Remarkably, sodium nitrate supplementation more than doubled plasma nitrate and nitrite levels, and restored exercise-induced attenuation of reflex vasoconstriction (ΔHbO2: -18±1 vs. -11±2; P <.001, rest vs. HG). Moreover, the exercise-induced increase in forearm muscle blood flow, as measured by Doppler ultrasound, nearly tripled after sodium nitrate supplementation (Δ from baseline: 102 + 19% before treatment compared to 271 + 39 % after treatment), despite having no effect on basal flow. Taken together, these data indicate that oral sodium nitrate can recapitulate the normal regulation of blood flow in exercising dystrophic skeletal muscle, which is normally achieved by sarcolemmal nNOS.

Fonte: http://distrofiamuscular.net/principal.htm