Austrália – o stress oxidativo tem sido implicado na fisiopatologia da distrofia muscular de Duchenne (DMD) e vários antioxidantes têm sido investigados como terapêutica potencial, incluindo a N-acetilcisteina (NAC) e seus precursores como a cisteína e glutationa. Neste estudo a droga L-2-oxotiazolidina-4-carboxilato (OTC) precursora da cisteína e que não é antioxidante foi adminsitrada em camundongos com distrofia muscular. A droga OTC, como a NAC, diminui a oxidação tiol da proteína, diminui a patologia e aumenta a força dos músculos. Os músculos distróficos não apresentaram deficiência em cisteína, mas é deficiente em taurina, uma deficiência que é melhorada pelo tratamento de OTC. Estes dados sugerem que, em músculos distróficos, além da forte associação do aumento do estresse oxidativo e oxidação de proteínas tiol outro grande problema é uma insuficiência de taurina que pode ser corrigido através do aumento da disponibilidade de cisteína. Este estudo fornece uma nova visão sobre o mecanismo molecular de melhora com N-acetilcisteína na distrofia muscular e suporta o uso de OTC como uma droga alternativa para potenciais aplicações clínicas para a DMD.

O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2013)Treatment with the cysteine precursor L-2-Oxothiazolidine-4-Carboxylate (OTC) implicates taurine deficiency in severity of dystropathology in mdx mice

Jessica R. Terrill, Amber Boyatzis, Miranda D. Grounds, Peter G. Arthur – Australia

Abstract

Oxidative stress has been implicated in the pathology of the lethal skeletal muscle disease Duchenne Muscular Dystrophy (DMD), and various antioxidants have been investigated as a potential therapy. Recently, treatment of the mdx mouse model for DMD with the antioxidant and cysteine and glutathione (GSH) precursor n-acetylcysteine (NAC) was shown to decrease protein thiol oxidation and improve muscle pathology and ex vivo muscle strength. This study further investigates the mechanism for the benefits of NAC on dystrophic muscle by administering L-2-Oxothiazolidine-4-Carboxylate (OTC) which also upregulates intracellular cysteine and GSH, but does not directly function as an antioxidant. We observed that OTC, like NAC, decreases protein thiol oxidation, decreases pathology and increases strength, suggesting that the both NAC and OTC function via increasing cysteine and GSH content of dystrophic muscle. We demonstrate that mdx muscle is not deficient in either cysteine or GSH and that these are not increased by OTC treatment. However, we show that dystrophic muscle of 12 week old mdx mice is deficient in taurine, a by-product of disposal of excess cysteine, a deficiency that is ameliorated by OTC treatment. These data suggest that in dystrophic muscles, apart from the strong association of increased oxidative stress and protein thiol oxidation with dystropathology, another major issue is an insufficiency in taurine that can be corrected by increasing the availability of cysteine. This study provides new insight into the molecular mechanism underlying the benefits of NAC in muscular dystrophy and supports the use of OTC as an alternative drug for potential clinical applications to DMD.

Holanda – a fisioterapia pode retardar a deterioração funcional causada pelo desuso em meninos com distrofia muscular de Duchenne (DMD). O “Não uso é desuso” é o primeiro estudo exploratório estudo controlado, randomizado em meninos com DMD para analisar se o treinamento de bicicleta assistida é viável, seguro e benéfico. Trinta meninos (idade média de 10,5 ± 2,6 anos, 18 ambulantes e 12 cadeirantes foram incluidos para a intervenção (n = 17) ou controle (n = 13). O grupo tratado recebeu treinamento assistido com bicicleta para as pernas e braços durante 24 semanas. O grupo controle recebeu o mesmo treinamento, após um período de espera de 24 semanas. Os resultados primários do estudo foram a Medida da Função Motora (MFM) e do Teste de Ciclismo 6 minutos Assistido (A6MCT). Após 24 semanas os resultados obtidos com os pacientes treinados com bicicleta foram superiores aos controles com relação a AFM, sem altreração significativa em relação a A6MCT. Não foram observados efeitos adversos graves. Conclusões. o treinamento de bicicleta assistida das pernas e braços é viável e seguro para as crianças ambulantes e cadeirantes e pode diminuir a deterioração devido ao desuso.

O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Neurorehabil Neural Repair, Jul 2013) Assisted Bicycle Training Delays Functional Deterioration in Boys With Duchenne MuscularDystrophy: The Randomized Controlled Trial “No Use Is Disuse”

Merel Jansen, Nens van Alfen, Alexander C. H. Geurts, and Imelda J. M. de Groot – Netherlands

Background. Physical training might delay the functional deterioration caused by disuse in boys with Duchenne muscular dystrophy (DMD). The “No Use Is Disuse” study is the first explorative, randomized controlled trial in boys with DMD to examine whether assisted bicycle training is feasible, safe, and beneficial. Methods. Ambulatory and recently wheelchair-dependent boys with DMD were allocated to the intervention or control group. The intervention group received assisted bicycle training of the legs and arms during 24 weeks. The control group received the same training after a waiting period of 24 weeks. The primary study outcomes were the Motor Function Measure (MFM) and the Assisted 6-Minute Cycling Test (A6MCT). Group differences were examined by an analysis of covariance. Results. Thirty boys (mean age 10.5 ± 2.6 years, 18 ambulant and 12 wheelchair-dependent) were allocated to the intervention (n = 17) or the control (n = 13) group. All boys in the intervention group (except one) completed the training. After 24 weeks, the total MFM score remained stable in the intervention group, whereas it had significantly decreased in the control group (Δ = 4.9, 95% confidence interval = 2.2-7.6). No significant group differences were found for the A6MCT. No serious adverse events were observed.Conclusions. Our results suggest that assisted bicycle training of the legs and arms is feasible and safe for both ambulant and wheelchair-dependent children and may decline the deterioration due to disuse. Progressive deterioration, however, may compromise the design of trials for DMD.

USA – existem relatos de casos de crianças com déficit de hormônio do crescimento e que apresentam evolução mais lenta da distrofia muscular de Duchenne. Os autores deste estudo relacionam também que cães com menor peso e camundongos apresentam melhor evolução da distrofia. Eles sugerem que estudos com inibidores do crescimento devam ser testados na distrofia muscular de Duchenne.

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USA – este artigo relata os resultados da fase 2 com o uso do eteplirsen, um oligomucleotídeo para salto do exon 51 aplicado por via venosa. O tratamento foi realizado por 48 semanas sendo que nas primeiras 24 semanas uma parte das crianças recebeu placebo. Houve um significativo aumento da marcha entre os tratados por 48 semanas e houve expressão da distrofina progressivamente maior entre a 24a e 48a semana. Além da melhora funcional não se observaram efeitos colaterais importantes. O laboratório já iniciou a fase 3 e solicitou ao FDA a liberação comercial da droga.

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Canadá – O uso rotineiro de glucocorticóides aumentou a longevidade dos doentes com Distrofia Muscular de Duchenne. Tratamento com esteróides a longo prazo pode ter efeitos adversos sobre função endócrina e poderia influenciar o início da puberdade. O estudo foi realizado em pacientes que tinham 14 anos de idade ou mais e que tinha sido tratados com deflazacorte como sua única glucocorticóide. Metade (6 de 12) dos meninos que foram tratados com deflazacorte teve atraso puberal. Não houve diferença na idade do início, dose, ou duração da terapia com deflazacorte entre aqueles que tiveram e não tem puberdade retardada. Este estudo piloto sugere que o atraso da puberdade deve ser estudado em ensaios futuros que abordam diferentes doses e horários de terapia com deflazacorte. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Pediatric Neurology, 2013) The Impact of Deflazacort on Puberty in Duchenne Muscular Dystrophy

Joseph M. Dooley, Susan A. Bobbitt, Elizabeth A. Cummings MD – Canada

The routine use of glucocorticoids has increased the longevity of patients with Duchenne muscular dystrophy. Long-term steroid therapy may have adverse effects on endocrine function and could influence the onset of puberty. METHODS: We assessed the pubertal development of our patients who were 14 years of age or older and had been treated with deflazacort as their only glucocorticoid. RESULTS: Half (6 of 12) of the boys who were treated with deflazacort had pubertal delay. There was no difference in the age of onset, dose, or duration of deflazacort therapy between those who did and did not have delayed puberty. CONCLUSIONS: This pilot study suggests that delayed puberty should be studied in future trials that address different doses and schedules of deflazacort therapy in Duchenne muscular dystrophy.

São Paulo – realizar-se-á em outubro o V Curso de Atualização em Doenças Neuromusculares para médicos, fisioterapeutas, fonoaudiólogos, terapeutas ocupacionais, pesquisadores, graduandos e pós graduandos. A programação detalhada será divulgada em breve. As vagas são limitadas.

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Japão – a droga ataluren tem sido testada para mutações sem sentido (stop codon) na distrofia muscular de Duchenne e em outras doenças genéticas. Estudos independentes realizados no Japão não conseguiu demonstrar que a droga atua corrigindo estas mutações. Isto não significa que ela não irá atuar mas seu mecanismo pode ser diferente do proposto pelo laboratório que esta desenvolvendo a droga.

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USA – com a divulgaçâo dos resultados da fase 2, a droga drisapersen, oligonucleotideo para salto do exon 51, recebeu a denominação de avanço terapêutico pelo FDA. É a primeira etapa com vistas a liberação da medicação para uso clínico. O laboratório está concluindo em 2013 o estudo fase 3 da droga, inclusive no Brasil.

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França – trata-se de um estudo retrospectivo sobre os últimos 30 anos de expectativa de vida de pacientes com distrofia muscular de Duchenne (DMD). Análise do papel da assistência ventilatória e as causas da morte. Cento e dezenove pacientes com DMD adultos foram acolhidos durante 1981-2011 em Yolaine centro Kepper de AFM, Saint-Georges-sur-Loire, França. A expectativa de vida dos pacientes foi calculado usando o modelo de Kaplan-Meier. A expectativa de vida com ou sem assistência ventilatória foi de 22,16 e 36,23 anos, respectivamente. Da mesma forma, a expectativa de pacientes nascidos a partir de 1970 (principalmente com assistência ventilatória) a vida era 40,95 anos de idade entre 1970 e 25,77 anos de idade antes de 1970. As causas de morte mudou. Origens de morte cardíaca aumentaram de 8% a 44%. Os autores concluem que a assistência ventilatória, neste estudo, principalmente através de traqueotomia prolonga por mais de 15 anos de expectativa de vida de pacientes com DMD. Ele permite a conservação de uma boa qualidade de vida, e deve ser sistematicamente proposto aos pacientes.

O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Annals of Physical and Rehabilitation Medicine, 2013) Evolution of life expectancy of patients with Duchenne muscular dystrophy at AFM Yolaine de Kepper centre between 1981 and 2011

Abstract

Objectives

Retrospective study over the last 30 years of life expectancy in patients suffering from Duchenne muscular dystrophy (DMD). Analysis of the role of ventilatory assistance and causes of death.

Patients and methods

One hundred and nineteen adult DMD patients were hosted during 1981 to 2011 at AFM Yolaine de Kepper centre, Saint-Georges-sur-Loire, France. Patients’ life expectancy was calculated using Kaplan-Meier model.

Results

Life expectancy without or with ventilatory assistance was 22.16 and 36.23 years, respectively. Similarly, life expectancy of patients born from 1970 (mostly with ventilatory assistance) was 40.95 years old from 1970 and 25.77 years old before 1970. Causes of death changed. Cardiac origins of death have increased from 8% to 44%.

Conclusion

Ventilator assistance, in this study mostly through tracheotomy prolongs by more than 15 years life expectancy of DMD patients. It allows conservation of a satisfactory quality of life, and should be systematically proposed to patients

USA – pesquisadores identificaram em camundongos com distrofia muscular uma significativa redução da expressão do gene gene nuclear gama relacionado a estrógenos. O aumento da expressão deste gene em camundongos promoveu uma melhora da tolerância ao exercício e redução de alterações patológicas. Apesar de não haver nenhuma alteração da expressão das proteínas da membrana muscular houve uma redução do stress oxidativo e aumento da angiogênese, Drogas que aumentem a expressão do gene gene nuclear gama relacionado a estrógenos poderiam retardar a evolução da doença.

O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(FASEB J, Jun 2013; 10.1096/fj.13-228296) Muscle ERR mitigates Duchenne muscular dystrophy via metabolic and angiogenic reprogramming

Antonios Matsakas, Vikas Yadav, Sabina Lorca, and Vihang Narkar -USA

Treatment of Duchenne muscular dystrophy (DMD) by replacing mutant dystrophin or restoring dystrophin-associated glycoprotein complex (DAG) has been clinically challenging. Instead, identifying and targeting muscle pathways deregulated in DMD will provide new therapeutic avenues. We report that the expression of nuclear receptor estrogen-related receptor-γ (ERRγ), and its metabolic and angiogenic targets are down-regulated (50–85%) in skeletal muscles of mdx mice (DMD model) vs. wild-type mice. Corelatively, oxidative myofibers, muscle vasculature, and exercise tolerance (33%) are decreased in mdx vs. wild-type mice. Overexpressing ERRγ selectively in the dystrophic muscles of the mdx mice restored metabolic and angiogenic gene expression compared with control mdx mice. Further, ERRγ enhanced muscle oxidative myofibers, vasculature, and blood flow (by 33–66%) and improved exercise tolerance (by 75%) in the dystrophic mice. Restoring muscle ERRγ pathway ameliorated muscle damage and also prevented DMD hallmarks of postexercise muscle damage, hypoxia, and fatigue in mdx mice. Notably, ERRγ did not restore sarcolemmal DAG complex, which is thus dispensable for antidystrophic effects of ERRγ. In summary, ERRγ-dependent metabolic and angiogenic gene program is defective in DMD, and we demonstrate that its restoration is a potential strategy for treating muscular dystrophy.