Australia – os autores fizeram uma revisão de 13 pesquisas anteriores sobre o tratamento não cirúrgico da escoliose na distrofia muscular de Duchenne. Os resultados demonstraram uma evidência que o uso de corticóides pode retardar a evolução da escoliose mas mais estudos são necessários para avaliação de riscos e benefícios. O uso de órteses espinhais tem uma fraca evidência de retardar a escoliose.
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USA – a droga drisapersen é um dos oligonulceotídeos que esta sendo desenvolvido para salto do exon 51. Nesta semana foram divulgados os resultados do estudo fase 2 que foi realizado com 53 meninos com Duchenne. Os que receberam tratamento apresentaram melhora da distância caminhada em 6 minutos enquanto que os que não receberam a medicação apresentaram piora. A distância caminhada pelos meninos tratados foi significativa e superior a 30 metros. Não houve efeitos colaterais significativos com a administração do drisapersen e memhuma criança foi retirada do estudo. A empresa Sarepta que desenvolve a droga concorrente irá apresentar também seus resultados.
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Brasil – cães afetados pela distrofia muscular foram tratados com bortezomib, uma droga inibidora do proteasoma e utilizada no tratamento do mieloma múltiplo. O esquema de tratamento foi o mesmo utilizado em humanos. Os animais tratados apresentaram redução da inflamação, menor deposição de tecido conjuntivo e aumento da expressão de proteínas da membrana muscular, sem alteração da expressão da distrofina.
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Brasil – Suramin é uma droga anti-fibrótica. Camundongos com distrofia muscular tratados com suramin apresentaram menor alteração eletrocardiográfica, menor fibrose, menor inflamação e menor necrose da musculatura cardíaca.
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A Itália está prestes a começar um ensaio clínico com Givinostat, um inibidor de histona deacetilase (HDAC), desenvolvido pela Italfarmaco – empresa farmacêutica italiana. Estes testes em humanos chegam após anos de pesquisa básica feita pelo Professor Pier Lorenzo Puri e sua equipe, financiada pela Parent Project Onlus.
Os estudos levados a cabo em laboratório mostraram que os inibidores de HDAC, incluindo o Givinostat, são capazes de determinar, dependendo da dose, o aumento do músculo e uma redução da inflamação e fibrose em modelos animais de Duchenne.
Em pacientes com distrofia muscular de Duchenne, a ausência de distrofina indiretamente provoca uma desregulação da atividade da HDAC, em vez de promover um mecanismo de regeneração, o que resulta numa cascata de eventos alternativos cujo resultado final é uma destruição progressiva das fibras musculares associada com a substituição do tecido muscular com tecido fibro-adiposo. Ao restaurar a atividade adequada da HDAC, o Givinostat reativa uma cascata de eventos correta que permite ao tecido muscular responder à lesão com um mecanismo de regeneração.
O ensaio será realizado em quatro centros clínicos na Itália (Ospedale Maggiore Policlínico de Milão, Bambino Gesù de Roma, Policlínico Universitário Agostino Gemelli, em Roma, e no Hospital Universitário de Messina) e vai durar cerca de 15 meses. Será dividido em duas fases: um período inicial para estabelecer a dosagem ótima do medicamento através de um protocolo de escalonamento da dose; e uma segunda fase, com duração de 12 meses, em que o fármaco será administrado a todos os participantes com uma dose previamente determinada.
O objetivo deste ensaio clínico de fase 1/2, que envolverá 20 pacientes com DMD, é definir a segurança, tolerabilidade, perfil farmacocinético e os efeitos sobre a histologia e os parâmetros clínicos do Givinostat em crianças com Duchenne que ainda deambulam. O recrutamento dos participantes será realizado até o final de março entre pacientes italianos com DMD / DMB.
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USA – aumento da frequência cardíaca em repouso pode ocorrer por disfunção autonômica e pode ser observado em Duchenne. A disfunção autonômica relaciona-se com maior mortalidade. O teste da variabilidade da frequência cardíaca é simples e de fácil realização. Estudado em 74 pacientes com Duchenne ele apresentou uma correlação positiva com a presença de fibrose cardíaca identificada na ressonância magnética. Portanto a disfunção autonômica está presente em pacientes com Distrofia muscular de Duchenne e pode relacionar-se com a presença de fibrose do músculo cardíaco.
O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 10, Supplement, 12) Autonomic Dysfunction by Heart Rate Variability Analyses Correlates with Myocardial Fibrosis in Pediatric Duchenne Muscular Dystrophy
Tamara O. Thomas, John Jefferies, Angela Lorts, Jeffrey Anderson, Kan Hor, Zhiqian Gao, Elaine Urbina
Background: An elevated resting heart rate and cardiac failure are frequently observed during the natural history of Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). We hypothesize that the elevated resting heart rate reflects autonomic dysfunction that can be identified by heart rate variability (HRV) analyses and this abnormal HRV correlates with abnormal cardiac magnetic resonance imaging (cMR) findings.
Methods: DMD patients (N=74) and controls (N=19) had anthropometric and blood pressure data collected with heart rate and HRV analyses via Holter monitoring. Time and frequency domain HRV parameters were calculated. Imaging data was taken from clinical cMR performed on DMD cases only. T-test was used to perform pair-wise comparison between groups. A p-value of <0.05 was used for statistical significance.
Results: DMD cases did not differ from controls in age, height, weight or blood pressure, however, they did differ in body mass index (17.8 + 2.5 years controls, 23 + 6.8 years cases). DMD cases had higher resting average heart rate (83.0 + 9.4 controls, 99.4 + 8.9 cases, p< 0.001). Among HRV variables, decreases were seen in: standard deviation of R to R intervals (p<0.001), the percent RR intervals differing by >50 ms from previous RR interval (p<0.001), the root-mean-square of successive differences of RR intervals (p<0.001), the standard deviation of the mean R to R segment (SDANN, p<0.001), Very Low Frequency (<0.04 Hertz), Low Frequency (0.04-0.15 Hertz) and High Frequency (0.15-0.4 Hertz). Of the HRV variables, SDANN most significantly correlates with positive late gadolinium enhancement on cMR (p 0.01). 19/74 DMD cases were on beta blocker (ββ) and the average resting heart rate differed significantly from those not on ββ (101.5 ± 6.9 no ββ, 93.5 ± yes ββ, p 0.009), however, there was no difference between the groups in HRV analyses. There was no difference in cardiac function by cMR between DMD cases with abnormal versus normal HRV or those on ββ versus not on ββ.
Conclusions: In conclusion, DMD patients have decreased overall HRV which correlates with early scar fibrosis by cMR. This autonomic dysfunction is associated with increased mortality and may be helpful in early risk stratification and medical therapy.
USA – os autores descrevem a embolia gordurosa em oito meninos com Duchenne. Esta embolia é uma complicação de fraturas de ossos longos. Em geral estas fraturas são decorrentes de quedas, a maioria da cadeira de rodas. Portanto medidas simples como o uso de cinto de segurança em cadeiras de rodas pode prevenir esta complicação. A mortalidade por esta complicação é alta
O resumo em inglês e os dados suplementares podem ser lidos abaixo:
(Neurology, 2013) FAT embolism syndrome in patients with Duchenne muscular dystrophy
Milton O. Medeiros, Caleb Behrend, Wendy King, James Sanders, John Kissel, Emma Ciafaloni – USA
Fat embolization is common after long bone fractures. Presentations range from asymptomatic to the potentially fatal fat embolism syndrome (FES), a clinical triad of respiratory distress, neurologic changes, and a petechial rash.1 FES is not a well-recognized complication in Duchenne muscular dystrophy (DMD). We report 8 patients with DMD with FES after low-energy trauma, and discuss presenting features unique to this patient population.
Acesse aqui: Dados Suplementares
Ratos com uma doença semelhante à distrofia muscular apresentaram melhora na força e na estrutura muscular, após receberem tratamento à base de células geneticamente corrigidas e derivadas deles mesmos.
A descoberta é a primeira prova de princípio de uma técnica para tratar a distrofia muscular, que combina terapia com células-tronco pluripotentes induzidas com a técnica correção genética.
A informação foi divulgada na Nature Communications em 05/março/2013
http://www.nature.com/ncomms/journal/v4/n3/full/ncomms2550.html
Apesar do tipo particularmente severo de distrofia muscular que afetava os ratos do experimento, o tratamento resultou na melhora da estrutura e da função muscular dos animais. Eles foram criados de forma a não produzirem distrofina, que não é produzida em pessoas com DMD, e utrofina, que é produzida por pessoas com DMD. A falta de ambas as proteínas resulta em uma forma mais severa de DMD.
Quando comparados às pessoas que não produzem distrofina, ratos que não produzem somente distrofina apresentam uma forma mais amena de DMD.
Células de pele convertidas, corrigidas, e transplantadas:
As células-tronco pluripotentes induzidas deste experimento foram derivadas de células jovens de pele (fibroblastos) obtidas de ratos vivos com DMD, convertidas de volta em células-tronco, e depois reconvertidas em células musculares jovens.
Esta técnica tem bom potencial de uso em pessoas com DMD, e talvez em outras distrofias musculares (como a DM de Becker (DMB), causada por uma deficiência parcial de distrofina).
A estratégia não tinha o objetivo de tratar mutações específicas. As células, as quais não produziam distrofina nem utrofina, receberam genes miniaturizados de utrofina para melhorarem sua estrutura e função. A utrofina é uma proteína muito semelhante à distrofina, e é capaz de substituí-la parcialmente.
Muitos pesquisadores preferem usar a utrofina para tratar ratos deficientes em distrofina, porque acham que a utrofina será prontamente aceita pelo sistema imunológico do receptor. Crianças com DMD que receberam terapia genética com distrofina, apresentaram uma resposta imunológica indesejável à distrofina sintetizada pelo organismo. Esta resposta pode ter surgido porque o corpo não reconheceu a proteína recém sintetizada.
Os ratos deste experimento receberam medicamentos imunossupressores, uma vez que por não produziam utrofina era de se esperar que não tolerassem a proteína.
Depois de convertidas em células musculares precursoras, as células-tronco musculares corrigidas para que produzissem utrofina foram injetadas nos ratos diretamente em um músculo da perna, ou por via intravenosa em uma veia na cauda.
Estrutura muscular melhorada, força e reparação:
Os pesquisadores descobriram que:
* As células-tronco corrigidas, introduzidas localmente ou por injeção sistêmica, não foram rejeitadas;
* As células produziram utrofina, o que permitiu que diversas outras proteínas assumissem suas posições corretas na membrana das fibras musculares;
* Algumas células transplantadas transformaram-se em fibras musculares e formaram conexões com fibras nervosas;
* Outras células transplantadas transformaram-se em células musculares de reparação e contribuíram na reparação de fibras musculares;
* A força muscular dos ratos aumentou significativamente.
Fonte: http://quest.mda.org/news/dmd-bmd-combining-gene-therapy-and-stem-cell-transplantation
Depois de consultas com agências regulatória na Europa e Estados Unidos, a PTC Therapeutics decidiu seguir em frente com um teste clínico global fase 3 da droga Ataluren em centros nos Estados Unidos e outros 10 países. Participarão do teste 220 meninos com distrofia muscular de Duchenne (DMD), ou distrofia muscular de Becker (DMB), cujas doenças são provocadas por uma mutação chamada de “non sense”.
O que é Ataluren?
Anteriormente chamado de PTC124, Ataluren é uma droga desenvolvida pela PTC Therapeutics (localizada em South Plainfield, N.J, EUA), com o objetivo de ignorar, ou “saltar” um tipo de mutação chamada de “sinal parada prematura”, ou “códon de parada prematura”, localizada no gene da distrofina. Tal mutação é a causa genética de 10 a 15 por cento das ocorrências de DMD/DMB, e faz com que as células parem de sintetizar a proteína distrofina antes de a proteína estar completa.
Quando as células conseguem “saltar” um sinal de parada prematura no gene da distrofina, elas produzem uma distrofina funcional.
Ataluren: Perguntas e Respostas
P: O que foi constatado quando o Ataluren foi dado a pessoas com DMD ou DMB, onde a causa genética de suas doenças era um códon de parada prematura (mutação non sense)?
R: O estudo clínico fase 2b da PTC foi o primeiro estudo de longo prazo, multinacional, placebo-controlado com a DMD. Nele obtivemos informações únicas sobre a história natural da doença, e pudemos identificar o que acreditamos ser a dose terapêutica de Ataluren: 40 miligramas por quilograma de peso corporal por dia, distribuídas em três doses diárias (10 mg/kg no café da manhã, 10 mg/kg no almoço e 20 mg/kg no jantar).
Os participantes que receberam a dose terapêutica do Ataluren caminharam cerca de 30 metros mais, e apresentaram menor taxa de declínio na deambulação do que participantes que receberam placebo.
Os estudos de segurança mostraram que a droga foi bem tolerada.
Com tudo o que aprendemos, acreditamos que um estudo confirmatório fase 3 solidificará o que foi aprendido sobre o Ataluren. Hoje sabemos como definir um grupo de pacientes para nosso novo estudo fase 3 de forma a estabelecer o potencial integral da droga.
P: Para quando a PTC espera uma decisão da autoridade regulatória europeia sobre uma aprovação condicional do Ataluren? O que tal decisão significará para o desenvolvimento da droga?
R: Esperamos uma resposta da Agência Europeia de Medicamentos sobre uma “aprovação condicional” do Ataluren para DMD na segunda metade de 2013, ou no início de 2014. Isto é muito significativo, pois seria a primeira terapia aprovada especialmente para a DMD, e um marco maravilhoso para a comunidade da DMD.
P: O que significa “aprovação condicional”? Para quais países esta aprovação condicional se aplicaria? Todos os países da União Europeia?
R: Uma aprovação condicional é concedida baseada num resultado positivo da razão risco-benefício com base nos dados disponíveis. Os dados não precisam ser detalhados, mas devem indicar que os benefícios da disponibilização imediata do medicamento para a saúde pública superam seus riscos.
A companhia terá obrigações como conduzir estudos posteriores. A aprovação será renovada anualmente até que todas as obrigações tenham sido cumpridas, e então a aprovação é convertida para uma aprovação integral.
P: O que a Agência Europeia de Medicamentos (AEM) pode pedir da PTC antes de conceder a aprovação integral da Ataluren para DMD/DMB? Quanto tempo demoraria para isto acontecer?
R: A PTC desenvolveu o estudo confirmatório global fase 3 da Ataluren em conjunto com a AEM e a FDA (agência que regula o comércio de medicamentos e alimentos nos Estados Unidos). O objetivo é a aprovação integral tanto na Europa quanto nos Estados Unidos, com base nos dados deste estudo.
Planejamos estabelecer centros de estudos na Austrália, Bélgica, Canadá, Reino Unido, França, Alemanha, Israel, Itália, Espanha, Suécia e Estados Unidos. São também considerados centros adicionais na Ásia, Europa Oriental, e América do Sul.
P: O que a FDA disse a respeito da aprovação do Ataluren para DMD/DMB? Qual o plano proposto para a aprovação da droga nos EUA?
R: A FDA foi clara no que diz respeito a informações adicionais para apoiar a aprovação. Embora esperássemos que o teste fase 2b fosse suficiente para a aprovação, estamos satisfeitos por receber orientações específicas da FDA quanto ao que eles esperam.
Se em conjunto com o estudo fase 2b os resultados positivos do estudo fase 3 sirvam como estudo confirmatório, teremos em mãos as bases para uma “Solicitação de Novo Medicamento” para obter aprovação nos EUA.
P: Se o Ataluren for aprovado condicionalmente na Europa, os pacientes nos EUA poderão obter a droga? Se sim, como?
R: Neste caso a droga só estaria disponível comercialmente na União Europeia. Todavia o desenvolvimento continuará nos EUA por intermédio do estudo fase 3, que servirá de base para a aprovação nos EUA.
P: Há alguma informação de se a produção de distrofina nas biópsias musculares examinadas corresponde a um aumento na função muscular?
R: No estudo fase 2b, conduzido em três centros de pesquisas, vimos um efeito na produção de distrofina que foi uma clara prova de conceito. Este estudo teve o objetivo de correlacionar a produção de distrofina com os resultados de eficácia clínica.
Não foi possível estabelecer esta correlação neste estudo maior, e acreditamos que as técnicas disponíveis para medir a expressão de distrofina ainda não são suficientemente sensíveis para estabelecermos uma correlação com resultados clínicos.
Como foi acordado com as autoridades regulatórias, não pretendemos incluir biópsias no estudo fase 3.
P: Como você supõe que será o teste fase 3, e quando ele será aberto a participantes?
R: O teste fase 3 será randomizado, duplo-cego, e placebo-controlado, o que significa que os participantes receberão aleatoriamente ou a droga, ou placebo – uma substância que se parece e tem o mesmo gosto do Ataluren, mas que não contém a droga – por 48 semanas.
Além do teste da caminhada de seis minutos, e do teste de segurança, ainda determinaremos objetivos secundários relacionados a funções físicas e de qualidade de vida.
O objetivo da PTC é inscrever o primeiro paciente no primeiro trimestre de 2013.
P: O que a comunidade de pacientes com DMD/DMB pode fazer para garantir que o Ataluren esteja disponível o mais rápido possível?
R: Se seu filho tem uma mutação do tipo “non sense” no gene da distrofina, por favor, considere a possibilidade de ele participar do estudo fase 3. Uma conversa com o médico que o acompanha é um bom ponto de partida.
Informações adicionais sobre o estudo serão disponibilizadas por nossa lista de e-mail. Assine-a no endereço: http://www.ptcbio.com/contact_us
Nós também publicaremos mais informações sobre o estudo em: http://www.clinicaltrials.com
Fonte: http://quest.mda.org
11 de fevereiro de 2020