Brasil – camundongos tratados com células tronco injetadas diretamente no músculo apresentaram menor fadiga e melhora da força muscular. Além disso as alterações patológicas foram diminuídas. Os pesquisadores identificaram menor quantidade de mediadores de inflamação e maior capacidade de formar novos vasos sanguíneos nos animais tratados com estas células originárias do tecido adiposo.
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Japão – os oligonucleotídeos para salto de exon já estão sendo usados em pacientes mas eles são específicos para cada mutação. Nesta pesquisa os autores desenvolveram uma solução de oligonucleotídeos para salto de 10 exons, do 45 ao 55. Teoricamente este tratamento poderia ser útil para 60% dos pacientes. Os resultados obtidos em camundongos demonstraram expressão da distrofina em até 15%, aumento da força muscular e das alterações patológicas, sem efeitos colaterais expressivos.
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Argentina – o trabalho demonstra mais uma vez que os pacientes com distrofia muscular de Duchenne apresentam redução da densidade óssea na coluna com o tratamento com corticóides, sendo que os valores eram mais baixos nos tratados com corticóides; é justificável o tratamento preventivo desta complicação em pacientes tratados com corticóides.
O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Endocrine Review, 2012, 33) Spine Bone Mineral Density (BMD) in Children with Duchenne Muscular Dystrophy Treated with Corticosteroids
Gisella Viterbo, Cristina Tau, Soledad Monges, Juliana Catagneto, and Alicia Belgorosky – Argentina
Reduced mobility and glucocorticoids as adjunctive therapy may cause osteoporosis and fractures in children with Duchenne muscular dystrophy (DMD). We analyzed in 21 boys (mean age ± SD: 11.6 ±2.7y, weight SDS: -0.27±1.16 (-2.70 to 2.65), and height SDS: -1.77±0.87) DMD after treatment with deflazacort (n=13) or methylprednisone (n=8) during 3.8±2.4 years (range, 0.4-8.75), vitamin D (300 to 2400 IU/day) and calcium supplement (0.13 to 1 g/day) and calcium intake by dairy products of 607±231 mg/day: Lumbar L2-L4 BMD measured by dual-energy X-ray absorptiometry (Lunar, Prodigy), serum calcium (Ca), phosphate (P), alkaline phosphatase (AP), PTH, urinary calcium and D-Pyridoline/creatinine (uD-Pyr). Ten patients were wheelchair-bound (mean age: 13.2 ±2.3 y, immobilization time was 2.04 ±1.9 y) while long bone (n=3) and vertebral crush fractures (n=7) patients were also observed. The cumulative corticosteroid dose was 27.5±19.8 g (range: 4.7-65.7). Mean BMD z score was -2.2±1.5, ranging from -5.9 to 0.4. BMD z score was <-2 in 43%, and between -1 and -2 in 38%. Mean BMD z score was inversely correlated with age (p<0.001), time of immobilization (p<0.001), duration of corticosteroid therapy (p<0.01) and cumulative dose of corticosteroids (p<0.001). Significantly lower BMD z score (-3.78±1.26) was observed in patients with, in comparison with those without vertebral fractures (-1.43±0.62, p<0.005). The number of fractures was positively correlated with cumulative corticosteroids dose. Ca, P, AP and PTH were within the normal range. Urinary calcium and uD-Pyr were increased in 38 % and 56 % of the patients, respectively. In conclusion long-term immobilization and treatment with high corticoid doses affect bone mineralization in children with DMD and might worsen the outcome of the disease.
Reino Unido – neste guia estão relacionados os principais cuidados a serem feitos em pacientes com doenças neuromusculares. Informação fundamental para profissionais que atuam no atendimento respiratório deste pacientes.
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Canadá – esta pesquisa foi realizada pelo grupo que mais experiência tem com o uso de corticóides em distrofia muscular. Trinta e nove meninos com Duchenne foram tratados com deflazacort diariamente por longo prazo. A densitometria óssea foi obtida no início e ao longo do tratamento. Nove fraturas em ossos longos foram observadas em 8 pacientes, duas delas antes do tratamento. Sete fraturas de ossos vertebrais foram observadas em 6 pacientes após 5 anos ou mais do uso dos corticóides. Os valores de densitometria óssea foram corrigidos para a altura e porcentagem de massa gorda e permaneceram estáveis por longo tempo do tratamento. A saúde óssea é influenciada pela doença, pelos corticóides, pela deambulação e pela massa gorda e estes parâmetros devem ser considerados na análise dos resultados.
O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Neuromuscular Disorders, 2012) Bone health in boys with Duchenne Muscular Dystrophy on long-term daily deflazacort therapy
A.L. Mayo, B.C. Craven, L.C. McAdamc,, W.D. Biggar – Canada
Quality of life in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) has improved significantly with corticosteroid treatment. However, corticosteroids decrease bone mass and increase vertebral fragility fracture risk. We report on bone health in 39 boys with DMD on
long-term deflazacort (0.9 mg/kg/day) therapy. Bone health was defined by lumbar (L1–L4) bone mineral density (BMD), long-bone
and/or symptomatic vertebral fractures. Lumbar BMD was reported as height-adjusted Z-scores at initiation of deflazacort (T0) and
1–2 year intervals thereafter. Subcapital body fat percentage and ambulatory status were recorded. At T0, 39 boys, aged 6.6 ± 1.6 years had height-adjusted BMD Z-score 0.5 ± 0.8, and 23.5 ± 5.0% body fat. Height-adjusted Z-scores remained stable with years of deflazacort until loss of ambulation and accrual of body fat. Nine long-bone fractures occurred in eight ambulating boys, two before T0. Seven vertebral fractures occurred in six non-ambulatory boys after >5 years of deflazacort with height-adjusted Z-score
1.8 ± 0.7, and 47.8 ± 12% body fat. Bone health in DMD is influenced by disease progression, corticosteroids, BMD Z-scores and
fat mass accumulation. Adjustments for short stature must be considered during BMD interpretation. Percent body fat and ambulatory status are useful bone health indicators. Routine use of height adjusted Z-scores is advocated for use in routine clinical practice.
http://revistapesquisa.fapesp.br/2012/07/16/tratamento-em-dobro/
O emprego de injeções periódicas de um tipo de célula-tronco humana adulta combinadas com doses diárias de um fator de crescimento pode ser uma alternativa promissora para o tratamento de distrofias musculares progressivas. Pesquisadores do Centro de Estudos do Genoma Humano da Universidade de São Paulo (USP) obtiveram resultados animadores com essa abordagem em testes com células musculares de pacientes com distrofia de Duchenne e em camundongos com uma forma congênita de distrofia muscular. A terapia em dose dupla usou células-tronco mesenquimais (CTMs) obtidas do cordão umbilical de recém-nascidos conjuntamente com doses do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1). Nos tecidos humanos, o esquema terapêutico aumentou a expressão (ativação) da distrofina, proteína essencial para a manutenção da integridade dos músculos. Nos roedores, o protocolo de tratamento testado diminuiu a inflamação e a fibrose dos músculos, levando a uma melhora da condição clínica dos animais. Os resultados do trabalho foram publicados em 4 de junho na versão on-lineda revista científica Stem Cell Reviews and Reports.
A dobradinha células-tronco mais IGF-1 não gerou novos músculos sadios, como, em princípio, era esperado. Mas parece ter criado condições mais favoráveis para a preservação da funcionalidade da musculatura já existente. Dessa forma, a abordagem poderia ser uma alternativa para evitar ou minorar a degeneração causada por distrofias em geral. A terapia conjugada também apresenta uma vantagem extra. “As células-tronco mesenquimais têm propriedades imunossupressoras”, explica Mayana Zatz, coordenadora da equipe que fez o estudo e do centro da USP, um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepid) financiados pela FAPESP. “Com elas, reduzimos o risco de haver rejeição do material injetado.” O sistema imunológico dos camundongos do experimento, por exemplo, não precisou ser “desligado” antes de os animais receberem as injeções de células-tronco humanas.
Normalmente, quando o doador e o receptor de tecidos ou células não são o mesmo indivíduo, é preciso destruir temporariamente as defesas imunológicas do organismo alvo do implante, procedimento sempre arriscado que deixa o paciente vulnerável a agressões externas. No entanto, se isso não for feito, o material cedido pelo doador será interpretado pelas defesas do receptor como um agente potencialmente perigoso e o implante será fatalmente rejeitado. Com o emprego de células mesenquimais, a questão da rejeição pode ser aparentemente contornada sem a necessidade de anular o sistema imunológico do doente – mesmo em casos extremos, como no experimento feito na USP, em que o receptor (camundongo) e o doador (ser humano) são de espécies distintas.
Há indícios de que ambos os componentes da candidata a terapia conjugada contra distrofia podem ser benéficos para os músculos. As células-tronco mesenquimais são bastante indiferenciadas e têm a capacidade de gerar muitos tipos de tecidos, como ossos, cartilagem, gordura, células de suporte para a formação do sangue e também tecido fibroso conectivo. Suspeita-se também que elas podem desempenhar algum papel no processo de regeneração muscular. Entre outras funções, o IGF-1 está envolvido nos processos de desenvolvimento e crescimento muscular. Avaliar, portanto, os possíveis efeitos de um esquema terapêutico com os dois ingredientes fazia todo o sentido.
Nos testes in vivo, os pesquisadores avaliaram por cerca de 60 dias diferentes protocolos de tratamento em 46 camundongos que apresentavam um quadro clínico tido como modelo das distrofias musculares congênitas. Devido a uma mutação no gene da laminina alfa 2, os animais tinham uma deficiência na produção da proteína merosina, disfunção que provoca fraqueza muscular e reduz a expectativa de vida. “Eles arrastam a pata traseira e têm considerável redução na força muscular”, afirma a bióloga Mariane Secco, principal responsável pelos experimentos em tecidos humanos e nos animais.
Os roedores foram divididos em quatro grupos: o primeiro não foi tratado e funcionou como controle; o segundo recebeu apenas injeções de células-tronco; o terceiro, somente doses do fator de crescimento; e o quarto foi alvo da terapia combinada. As células-tronco foram injetadas uma vez por semana nos roedores. Uma bombinha implantada sob a pele fornecia diariamente uma dose de dois miligramas de IGF-1 por quilo corpóreo dos animais. No final do estudo, foi feita a biópsia dos tecidos musculares e constatada uma melhora significativa entre os animais que receberam a terapia conjugada.
Diante dos resultados positivos, Mayana, Mariane e seus colaboradores sus-peitaram, inicialmente, que o IGF-1 tinha estimulado as CTMs a virar células musculares. Mas essa transformação não foi detectada em nenhum dos quatro grupos de camundongos. A melhora consta-tada foi ocasionada pela diminuição da inflamação e do nível de fibrose muscular, que, por sua vez, podem ter levado a um aumento na forca da musculatura esquelética dos animais doentes. Aparentemente, o fator de crescimento potencializa os efeitos das células-tronco e vice-versa. “Acreditamos que não é necessário ocorrer a diferenciação das células-tronco injetadas em células musculares para que haja um benefício clínico”, diz Mayana. O tratamento com-binado será testado em cachorros com distrofia para ver se os resultados positivos também se manifestam nesses animais.
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USA – resveratrol é uma proteína presente na casca da uva e que tem sido muito pesquisada como anti-oxidante na prevenção de doença cardiovascular. Nesta pesquisa os camundongos tratados com doses elevadas desta substância apresentaram redução da inflamação nos músculos e aumento da expressão da utrofina, proteína que pode exercer funções semelhantes a distrofina. Os autores sugerem que o resveratrol pode ser um tratamento auxiliar na distrofia muscular para reduzir a inflamação.
O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Clinical Nutrition, 2012) Resveratrol decreases inflammation and increases utrophin gene expression in the mdx mouse model of duchenne muscular dystrophy
Bradley S. Gordon, Diana C. Delgado Díaz , Matthew C. Kostek – USA
Background & aims: Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a lethal genetic disease with no cure. Reducing inflammation or increasing utrophin expression can alleviate DMD pathology. Resveratrol can reduce inflammation and activate the utrophin promoter. The aims of this study were to identify an active dose of resveratrol in mdx mice and examine if this dose decreased inflammation and increased utrophin expression.
Methods: 5-week old mdx mice were given 0, 10, 100, or 500 mg/kg of resveratrol everyday for 10 days. Sirt1 was measured by qRT-PCR and used to determine the most active dose. Muscle inflammation was measured by H&E staining, CD45 and F4/80 immunohistochemistry. IL-6, TNFa, PGC-1a, and utrophin gene expression were measured by qRT-PCR. Utrophin, Sirt1, and PGC-1a protein were quantified by western blot.
Results: The 100 mg/kg dose of resveratrol, the most active dose, increased Sirt1 mRNA 60 10% (p < 0.01), reduced immune cell infiltration 21 6% (H&E) and 42 8% (CD45 immunohistochemistry (p < 0.05)), reduced macrophage infiltration 48 10% (F4/80 immunohistochemistry (p < 0.05)), and increased IL-6, PGC-1a, and utrophin mRNA 247 77%, 27 17%, and 43 23% respectively (p 0.05).Utrophin, Sirt1, and PGC-1a protein expression did not change.
Conclusions: Resveratrol may be a therapy for DMD by reducing inflammation.
Reino Unido – células adultas de camundongos com distrofia tipo cinturas foram transformada em IPS (células tronco com caracteristicas embrionárias). Em laboratório elas foram tratadas para derivar mesangioblastos, um tipo de células tronco de vasos. Em seguidas elas receberam uma terapia gênica para correção do defeito genético. Em seguida elas foram novamente injetadas nos camundongos. Os animais tratados apresentaram melhora das alterações funcionais e patológicas dos músculos, demonstrando a viabilidade deste procedimento.
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USA – as estatinas fazem parte do protocolo de tratamento de pacientes submetidos a transplante cardíaco. Estas drogas podem causar lesão muscular, podendo chegar a rabdomiólise. Nesta pesquisa são relatados poucos casos de pacientes com distrofia muscular submetidos a transplante e tratados com corticóides. O tratamento foi bem tolerado, não havendo alterações musculares graves.
O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
Preliminary Observations about Statin Therapy in Heart Transplant Recipients with Muscular Dystrophy
Ekta Singh, Sudhir Kushwaha, Walter K Kremers, and Yogish C Kudva – USA
Background: Statin use is standard practice after heart transplantation (HT) to prevent/delay cardiac allograft vasculopathy. HT recipients with muscular dystrophy (MD) represent a special cohort, since statins are generally avoided in myopathies.Methods: We reviewed the HT database at Mayo Clinic Rochester, MN from January 1996 through December 2011, and studied the medical record for documentation of muscle-related complications from statin use in HT recipients with MD.Results: 4 patients (all males) with MD underwent HT between Jan.1996 and Dec. 2011. Two (50%) patients had Becker’s MD, one had Emery Dreifuss MD, and one had an unclassifiable, poorly defined MD. The median age at the time of HT was 29.5 years (25-36). All patients had minimal myopathic symptoms, and were fully functional prior to HT.All patients received pravastatin post-HT with the dose titrated to achieve an LDL-C goal of 100 mg/dL. The mean dose was 45 mg (20-80). One patient was changed to Simvastatin 40 mg due to suboptimal LDL-C control. The patients tolerated pravastatin well, without any functional impairment for a median duration of 54 months (13-96). The median LDL-C during therapy was 84 mg/dL (70-119).One patient developed progressive weakness 7 years after HT, and 1 year after changing treatment to simvastatin, prompting statin discontinuation, that was followed by mild improvement in symptoms. One patient experienced myalgias 2 years after HT, after pravastatin dose was increased to 40 mg. One patient reported myalgias on pravastatin 40 mg 8 years after HT, prompting its discontinuation that did not result in any symptomatic improvement. One patient reported no adverse events 1 yr after HT, on pravastatin 20 mg. There were no serious adverse effects, including rhabdomyolysis. EMG was not performed on any patient. Creatine kinase levels fluctuated widely, and did not correlate with patients’ muscular symptoms.With the exception of 1 case of mild subclinical hypothyroidism, all patients had normal thyroid function. Three patients were on Sirolimus, and one on Tacrolimus-based immunosuppression. There was no reported use of medications interfering with statin metabolism. Conclusion: Long-term, medium-dose pravastatin therapy is well tolerated by patients with MD undergoing HT. Creatine kinase is not a reliable predictor of adverse muscle-related events. Since these patients are rare, a multi-center effort is required to study them.
USA – neste estudo os autores demonstram que a osteoporose esta presente na distrofia muscular de Duchenne, que é progressiva. O diagnóstico precoce é benéfico e o uso de alendronato reduz a perda de massa óssea.
O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Endocrine Review, 2012, 33) Low Bone Density and Effects of Alendronate Therapy in Patients with Duchenne Muscular Dystrophy
Caroline Houston, and Amal Shibli-Rahhal – USA
Background: Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is characterized by progressive muscle weakness that leads to loss of mobility by age 10 and death by age 20. Glucocorticoids are the mainstay of treatment, as they have been shown to slow disease progression. DMD patients develop low bone density as a result of glucocorticoid use and loss of mobility; however, little data exists to guide efforts towards screening for and treating low bone density in this population. We examined changes in bone density and the effects of alendronate therapy in DMD patients treated at the University of Iowa in the last decade.Methods: We conducted a retrospective cohort study of 39 patients with DMD for whom bone density data was available between December 2000 and September 2011. We examined baseline patient characteristics and bone density. We then assessed changes in bone density with alendronate therapy.Results: The mean patient age at the time of diagnosis was 3.5 years. Mean follow-up was 15.1 years. Ninety percent became wheelchair bound at a mean age of 10.6 years. Seventy-four percent were treated with glucocorticoids for an average period of 8.4 years. Seventy-two percent were treated with alendronate for an average period of 3.8 years.Patients received their first DXA scan an average of 8.5 years after diagnosis. Their bone density was low for their age, and the mean z-score was lower at the hip than at the lumbar spine (-3.27 versus -1.84, p < 0.0001). Patients treated with glucocorticoids received their first DXA scan sooner after diagnosis (7.7 versus 10.9 years), yet had lower z-scores at the lumbar spine (-2.04 versus -1.12, p = 0.0014). Among 8 patients who received multiple DXA scans prior to starting alendronate, the mean z-score at the hip declined from -2.85 to -3.04 (p = 0.70) over an average of 4.0 years. Among 18 patients treated with alendronate for an average of 3.0 years, mean z-scores increased at the hip (-3.31 to -3.25, p = 0.836) and lumbar spine (-2.09 to -1.80, p = 0.523).Conclusions: Patients with DMD develop low bone density that is more severe at the hip than the lumbar spine. Our patients were found to have low bone density 8.5 years after diagnosis and may have benefitted from earlier screening. Z-scores at the hip tended to decline with time prior to alendronate therapy. Z-scores at the hip and lumbar spine tended to improve with alendronate therapy. These trends were non-significant, likely due to small sample size.
11 de fevereiro de 2020