USA – trata-se de um editorial que comenta o artigo publicado sobre o uso precoce com corticóides na distrofia muscular de Duchenne e que também faz uma revisão sobre este tratamento. O uso de corticóides é necessário e útil na distrofia muscular de Duchenne.
Leia o editorial aqui.
Newswise — 14 de maio de 2012 – Oakland, Califórnia
Estudo desenvolvido por cientistas do Hospital Infantil & Centro de Pesquisas de Oakland, identificou como as células-tronco dos músculos esqueléticos reagem a lesões musculares, e podem ser estimuladas a melhorar a reparação muscular na distrofia muscular de Duchenne, uma séria doença muscular de caráter hereditário, que causa fraqueza, deficiência física, insuficiência cardíaca e respiratória.
Conduzido pela Dra.Julie D. Saba, cientista do Instituto de Pesquisas do Hospital Infantil de Oakland (CHOEI), o estudo demonstrou que uma molécula lipídica sinalizadora chamada esfingosina-1-fosfato, ou “S1P” pode iniciar uma resposta inflamatória capaz de estimular a proliferação de células-tronco musculares e ajudar na reparação muscular. Mostrou-se também que camundongos mdx, modelos da distrofia muscular de Duchenne, apresentam deficiência de S1P, e que o aumento dos níveis da molécula melhora a regeneração muscular nesse animais.
Um relatório da pesquisa descrevendo as descobertas do estudo será publicado online no seguinte endereço:
http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0037218
A musculatura esquelética forma o maior “órgão” do corpo humano, e é importante para todas as atividades. Os músculos podem sofrer lesões por trauma, inatividade, envelhecimento e por diversas formas de doenças musculares hereditárias. Entretanto, de maneira importante, a musculatura esquelética é um dos poucos tecidos do corpo humano com capacidade de reparar-se totalmente após uma lesão.
A capacidade de regeneração dos músculos é atribuída à presença de uma forma adulta de células-tronco chamada “células-satélite”, essencial para tal feito. Essas células localizam-se na periferia da fibra muscular, e permanecem “dormentes”, não crescem, movimentam-se, ou tornam-se ativas. Entretanto, quando ocorre uma lesão muscular, elas “acordam” por meio de mecanismos pouco conhecidos, e fundem-se com o músculo lesionado, estimulando o complicado processo que resulta na reconstrução de uma fibra muscular saudável.
A S1P é uma molécula sinalizadora lipídica que controla o movimento e a proliferação de muitos tipos de células humanas. Já foi provado anteriormente que a S1P pode ativar células-satélite, mas os cientistas não sabiam bem como isso ocorria.
“Vínhamos estudando a sinalização da S1P há muitos anos,“ afirma a Dra. Saba. “Em 2003 publicamos um relatório onde demonstramos que moscas da fruta mutantes, com o metabolismo da S1P defeituoso, não podiam voar porque desenvolviam uma doença muscular, ou miopatia, que degenerava os músculos que as permitia voar. Com base em tais observações, convenci-me que a sinalização da S1P tinha papel significativo na estabilidade e na homeostase muscular, não só nas moscas, mas também nos mamíferos, incluindo os humanos.”
A equipe da Dra. Saba descobriu a forma pela qual a “S1P” consegue “acordar” as células-satélite quando ocorre uma lesão nos músculos. Ela envolve a capacidade dessa molécula em ativar o receptor 2, um dos seus cinco receptores, localizados na sua superfície celular. Tal ativação leva a uma sequência de eventos inflamatórios, controlados por um fator de transcrição chamado STAT3. Eles demonstraram que a S1P é produzida rapidamente no músculo logo após uma lesão, levando a uma “sinalização da S1P”. A S1P, atuando por meio de seu “receptor 2”, conduz à ativação do STAT3, resultando em mudanças na expressão de genes que “acordam” as células-satélite dormentes, iniciando sua proliferação e assistência na reparação muscular.
“Estas descobertas são de especial importância para certas doenças musculares, ou miopatias, que podem afetar crianças.”, afirma a Dra. Saba. A miopatia mais frequente em crianças, e também a mais severa, é a distrofia muscular de Duchenne, uma doença que atinge jovens meninos e que, comumente, leva-os à morte por insuficiência cardíaca e respiratória, por volta dos vinte anos.
Embora ao iniciar a vida, pacientes com Duchenne possuam uma quantidade suficiente de células-satélite para reparar a degeneração muscular, com o tempo essas células não conseguem acompanhar a rapidez do processo degenerativo.”
“Descobrimos que camundongos mdx apresentam uma doença semelhante à distrofia muscular de Duchenne, e eles são deficientes em S1P. Nós conseguimos aumentar os níveis da S1P nos camundongos utilizando uma droga que bloqueia sua degradação, elevando o número de células-satélite nos músculos e melhorando a eficiência da regeneração muscular que ocorre após uma lesão.”
Caso tais descobertas sejam também verdadeiras em seres humanos com distrofia muscular de Duchenne, talvez seja possível lançar mão de uma técnica semelhante para elevar os níveis de S1P, e melhorar a função das células-satélite e a regeneração muscular em pacientes com a doença.
Drogas que bloqueiem o metabolismo da S1P, e elevem seus níveis, estão agora em testes com a finalidade de tratar outras doenças, dentre elas a artrite reumatoide. Se esses estudos mostrarem-se relevantes para pacientes com Duchenne, pode ser possível utilizar as mesmas drogas para melhorar a regeneração muscular desses pacientes. De forma alternativa, novos agentes que consigam ativar especificamente o receptor 2 da S1P também poderiam ser benéficos no recrutamento de células-satélite, melhorando a regeneração muscular na distrofia muscular de Duchenne, e potencialmente em outras doenças musculares.
Este trabalho foi financiado pela Associação Americana de Distrofia Muscular, pelo Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos e por prêmios concedidos a bolsistas do Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia
Tradução : Marcelo D. P. de Oliveira. contato: trad.mdpo”arroba”gmail.com
Itália – o uso de corticóides é o tratamento padrão da distrofia muscular de Duchenne mas ainda não foi estabelecido o momento da introdução da medicação. Neste estudo os autores descrevem o resultado positivo do tratamento com corticoides, iniciado dos 2 aos 4 anos em crianças com Duchenne. Em quatro casos a capacidade de caminhar permaneceu até os 16 a 18 anos e 3 conseguiam subir escadas. Houve redução da função respiratória em dois pacientes. Os principais efeitos colaterais foram retardo da puberdade e redução da estatura. O que podemos concluir é que o tratamento precoce com corticóides deve ser preconizado.
O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Muscle & Nerve, 2012) EARLY CORTICOSTEROID TREATMENT IN 4 DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY PATIENTS: 14-YEAR FOLLOW-UP
LUCIANO MERLINI, MONIA GENNARI, ELISABETTA MALASPINA, ILARIA CECCONI, ANNARITA ARMAROLI,
SAVERIO GNUDI, BERIL TALIM, ALESSANDRA FERLINI, ALESSANDRO CICOGNANI, EMILIO FRANZONI – Italy
ABSTRACT: Introduction: Corticosteroid treatment is the standard of care in Duchenne muscular dystrophy (DMD), but the optimal age to initiate treatment and dosage pattern remain a matter of discussion. Methods: We performed a long-term study of alternate-day corticosteroids in five 2- to 4-year-old DMD patients. The primary outcome measure was prolongation of the ability to walk. Results: One patient lost ambulation at age 10. Four patients, aged 16 to 18 were fully ambulant, and 3 of them could still climb stairs. Respiratory function was moderately reduced in 2. Left ventricular ejection fraction was > 45%. Short stature and delayed puberty were the most relevant side effects. Although the negative impact of corticosteroid treatment on growth rate remained their major concern, parents and patients stated that they preferred corticosteroid therapy. Conclusions: Long-term corticosteroid treatment is effective in prolonging function but not in recovering lost function, and its early use seems appropriate.
França – a bradicinina é uma substância endógena com atividade sobre o endotélio dos vasos e sobre as células cardíacas, tendo sido descoberta por um brasileiro. A injeção da bradicinina em cães promoveu uma significativa melhora das alterações cardiovasculares observadas nestes animais.
O texto em inglês pode ser lido abaixo:
(Cardiovasc Res, May 2012) Bradykinin restores left ventricular function, sarcomeric protein phosphorylation and e/nNOs levels in dogs with Duchenne muscular dystrophy cardiomyopathy
Jin Bo Su, Olivier Cazorla, Stéphane Blot, Nicolas Blanchard-Gutton, Younss Ait Mou, Inès Barthélémy, Lucien Sambin, Carolina Carlos Sampedrano, Vassiliki Gouni, Yves Unterfinger, Pablo Aguilar, Jean-Laurent Thibaud, Alain Bizé, Jean-Louis Pouchelon, Hubert Dabiré, Bijan Ghaleh, Alain Berdeaux, Valérie Chetboul, Alain Lacampagne, and Luc Hittinger – France
Aims Cardiomyopathy is a lethal result of Duchenne muscular dystrophy (DMD) but its characteristics remain elusive. The golden retriever muscular dystrophy (GRMD) dogs produce DMD pathology and mirror DMD patient’s symptoms including cardiomyopathy. We previously showed that bradykinin slows the development of pacing-induced heart failure. Therefore, the goals of this research were to characterize dystrophin-deficiency cardiomyopathy and to examine cardiac effects of bradykinin in GRMD dogs
Methods and results At baseline, adult GRMD dogs had reduced fractional shortening (28±2% vs 38±2% in control dogs, p<0.001) and left ventricular (LV) subendocardial dysfunction leading to impaired endo-epicardial gradient of radial systolic velocity (1.3±0.1 cm/s vs 3.8±0.2 cm/s in control dogs, p<0.001) measured by echocardiography. These changes were normalized by bradykinin infusion (1 µg/min, 4 weeks). In isolated permeabilized LV subendocardial cells of GRMD dogs, tension-calcium relationships were shifted downward and force-generating capacity and transmural gradient of myofilament length-dependent activation were impaired compared with control dogs. Concomitantly, phosphorylation of sarcomeric regulatory proteins and levels of endothelial and neuronal nitric oxide synthase in LV myocardium were significantly altered in GRMD dogs. All these abnormalities were normalized in bradykinin-treated GRMD dogs
Conclusions Cardiomyopathy in GRMD dogs is characterized by profound LV subendocardial dysfunction, abnormal sarcomeric protein phosphorylation and impaired endothelial and neuronal nitric oxide synthase, which can be normalized by bradykinin treatment. These data provide new insights into pathophysiological mechanisms accounting for DMD cardiomyopathy and open new therapeutic perspectives.
Canadá – mesmo em países de primeiro mundo os protocolos de axompanhamento cardíológico em Duchenne não sao seguidos; recomenda-se pelo uma avaliação cardiológica anual. Numa avaliação no Canadá estudando 32 pacientes com Duchenne apenas 19 haviam passado por esta avaliação e somente 22 haviam feito o ecocardiograma. Provavelmente no Brasil o número de pessoas sem estas avaliações seria maior.
O texto em inglës do trabalho pode ser lido abaixo:
(B47 INTENSIVE CARE UNIT PHYSIOTHERAPY AND WEANING: MIND OVER MUSCLE?) Audit Of The Cardiac Management Of Patients With Duchenne Muscular Dystrophy On Ventilatory Support
L. O’Brien , M. Avendano , R. Goldstein , R. A. Evans – Canada
Introduction. The life expectancy of patients with Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) has increased, from the 2 decade to the 5 decade, in part due to improved ventilatory support. However, cardiomyopathy is common and is projected to increase as a cause of death. Current international guidelines recommend an annual assessment of cardiac function in adult patients with DMD and initiation of appropriate pharmacological treatment (1). We conducted an audit of the current cardiac management of patients with DMD with respiratory failure under the care of West Park Healthcare Centre, Toronto, Canada.
Methods: We reviewed the medical charts of patients with DMD requiring ventilatory support. Patients were included if they had respiratory follow up within the last three years and were alive at the time of the audit. Patient demographics and ventilatory status were recorded. Cardiac management was recorded including date of the last documented electrocardiogram (ECG), echocardiogram (ECHO), cardiology review and pharmacological management. The ECG and ECHO reports were reviewed.
Results: 32 patients with DMD (31 male, mean [SD] age 31 [7] yrs) met the inclusion criteria and their medical notes were retrieved. 7/32 patients were living in a chronic assisted ventilation unit and 25/32 were cared for at home. 18/32 required continuous ventilation and 14/32 required nocturnal ventilation only. 17/32 patients were ventilated via a tracheostomy. 10/32 and 6/32 patients had a documented ECG and ECHO respectively, within the last year. 26/32, 22/32, and19/32 patients had previous documentation of an ECG, ECHO, and had been assessed by a cardiologist, respectively. Out of the available results, 21/25 patients had an abnormal ECG and 15/20 patients had demonstrable left ventricular dysfunction (Grade II: 6, Grade III: 7, Grade IV: 2). 16/32 were prescribed either an Angiotensin Converting Enzyme inhibitor or an Angiotensin Receptor Blocker, 11/32 were prescribed Beta-Blockers, 4/32 were prescribed digoxin and 1/32 was prescribed spironolactone.
Conclusions: Although cardiac function had been assessed in over two thirds of patients with DMD, few were undergoing annual cardiac assessments. A new policy of closer monitoring is suggested with a repeat audit in two years. This audit highlights the need for respiratory physicians to refer these patients for annual cardiology review in line with current guidance.
(1) Bushby K et al. Lancet Neurol 2010; 9(1):77-93
Pesquisadores da Universidade de Minnesota conseguiram tratar camundongos com distrofia muscular utilizando células-tronco humanas, sendo a primeira vez em que tais células-tronco mostraram-se efetivas para tratar a doença. Eles lançaram mão de um processo no qual a produção de células-tronco é mais eficiente.
A pesquisa foi publicada na edição de 3 de maio do jornal “Cell Stem Cell”, onde também é descrita, em linhas gerais, a estratégia para o rápido aumento da população de células formadoras de músculos.
A Universidade de Minnesota afirma que esta pesquisa é significante porque tem havido um atraso importante na transição dos estudos envolvendo terapias com células-tronco humanas, da fase de cobaias para a aplicação em seres humanos, e este estudo deve acelerar a criação de terapias celulares, ou testes clínicos para humanos.
Uma das maiores barreiras no desenvolvimento de terapias celulares para doenças neuromusculares, como a distrofia muscular, tem sido a obtenção de uma quantidade suficiente de células musculares progenitoras para a obtenção de uma resposta terapêutica efetiva, afirma a Dra. Rita Perlingeiro, pesquisadora-chefe do estudo. Os resultados obtidos demonstram que o desenvolvimento de uma abordagem terapêutica significativa é de fato possível.
O diretor-clínico do Instituto de Células-tronco da Universidade de Minnesota, Dr. John Wagner, diz que a pesquisa é um avanço fenomenal, e que seus colaboradores conseguiram superar obstáculos importantes para a transição de terapias com células-tronco do laboratório rumo ao tratamento de crianças com distrofia muscular.
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Direto da Cell Stem Cell: aqui .
Fonte: http://www.myfoxtwincities.com/story/18095772/new-muscular-dystrophy-
Itália – a cardiomiopatia da distrofia muscular de Duchenne é ao lado da insuficiência respiratória a principal causa de mortalidade da doença. Neste relato os autores trataram dois pacientes com Duchenne e que apresentaram cardiomiopatia grave com um equipamento de assistência da função ventricular esquerda. O equipamento é implantado em paralelo com o coração. O resultado do tratamento a longo prazo foi bom permitindo a manutenção da qualidade de vida e retorno para as atividades diárias.
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USA – neste encontro serão apresentadas mais de 17 pesquisas que se relacionam com o tratamento das distrofias musculares, sendo todos os experimentos ainda em animais mas com perspectivas de uso em seres humanos.
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Israel – losartan é uma droga utilizada em hipertensão arterial; estudos com camundongos com modelo de distrofia muscular de Duchenne já demostraram efeito positivo da droga na musculatura esquelética. Nesta pesquisa com camundongos portadores de distrofia muscular congënita houve significativa melhora tanto da força muscular quanto das alterações patológicas e redução dos mediadores de fibrose nos músculos.
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USA – trata-se de um artigo de revisão de estudos já realizados em humanos e animais sobre a realização de exercícios físicos na distrofia muscular. A literatura não é concordante sobre o tema. Há benefícios descritos sobre as vantagens dos exercícios mas não há consenso quanto ao tipo e quantidade necessária.
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11 de fevereiro de 2020