Alemanha – os corticóides continuam sendo a melhor alternativa terapêutica da distrofia muscular de Duchenne, mas apresentam efeitos colaterais. Nesta pesquisa os autores construiram uma partícula de gordura contendo em seu interior o corticoides com objetivo de manter o efeito prolongado da droga e reduzindo seus efeitos colaterais. Os resultados demonstraram que o corticóide administrado como lipossoma não é superior ao tratamento convencional.

O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Journal of Neuroscience Research, 2012) Motor performance of young dystrophic mdx mice treated with long-circulating prednisolone liposomes

Charlotte Weller, Jana Zschüntzsch, Gregor Makosch, Josbert M. Metselaar, Florian Klinker, Lars Klinge, David Liebetanz and Jens Schmidt – Germany

For Duchenne muscular dystrophy (DMD), a common myopathy that leads to severe disability, no causal therapy is available. Glucocorticosteroids improve patients’ muscle strength, but their long-term use is limited by negative side effects. Thus, pharmacological modifications of glucocorticosteroids are required to increase the efficacy by drug targeting. Liposomal encapsulation augments systemic half-life and local tissue concentrations of glucocorticosteroids and, at the same time, reduces systemic side effects. In this study, the efficacy of novel, long-circulating, polyethylene-glycol-coated liposomes encapsulating prednisolone was compared with free prednisolone in the treatment of mdx mice, a well-established animal model for DMD. Using an objective and sensitive computerized 24-hr detection system of voluntary wheel-running in single cages, we demonstrate a significant impairment of the running performance in mdx compared with black/10 control mice aged 3–6 weeks. Treatment with liposomal or free prednisolone did not improve running performance compared with saline control or empty liposomes. Histopathological parameters, including the rate of internalized nuclei and fiber size variation, and mRNA and protein expression levels of transforming growth factor (TGF)-β and monocytes chemotactic protein (MCP)-1 also remained unchanged. Bioactivity in skeletal muscle of liposomal and free prednisolone was demonstrated by elevated mRNA expression of muscle ring finger protein 1 (MuRF1), a mediator of muscle atrophy, and its forkhead box transcription factors (Foxo1/3). Our data support the assessment of voluntary running to be a robust and reproducible outcome measure of skeletal muscle performance during the early disease course of mdx mice and suggest that liposomal encapsulation is not superior in treatment efficacy compared with conventional prednisolone. Our study helps to improve the future design of experimental treatment in animal models of neuromuscular diseases.

Fonte: http://distrofiamuscular.net/noticias.htm

USA – nesta pesquisa inicial os pacientes receberam no braço uma injeção intramuscular com o vetor viral carregando o gene da distrofina; no outro braço eles receberam uma injeção salina. O estudo não tinha objetivo de tratar mas sim observar as reações, efeitos colaterais, dose e segurança do tratamento.

O resumo em inglês do tratamento pode ser lido abaixo:

(Molecular Therapy, 2011) Phase 1 Gene Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy Using a Translational Optimized AAV Vector

Dawn E Bowles, Scott WJ McPhee, Chengwen Li, Steven J Gray, Jade J Samulski, Angelique S Camp, Juan Li, Bing Wang, Paul E Monahan, Joseph E Rabinowitz, Joshua C Grieger, Lakshmanan Govindasamy, Mavis Agbandje-McKenna, Xiao Xiao and R Jude Samulski – USA

Efficient and widespread gene transfer is required for successful treatment of Duchenne muscular dystrophy (DMD). Here, we performed the first clinical trial using a chimeric adeno-associated virus (AAV) capsid variant (designated AAV2.5) derived from a rational design strategy. AAV2.5 was generated from the AAV2 capsid with five mutations from AAV1. The novel chimeric vector combines the improved muscle transduction capacity of AAV1 with reduced antigenic crossreactivity against both parental serotypes, while keeping the AAV2 receptor binding. In a randomized double-blind placebo-controlled phase I clinical study in DMD boys, AAV2.5 vector was injected into the bicep muscle in one arm, with saline control in the contralateral arm. A subset of patients received AAV empty capsid instead of saline in an effort to distinguish an immune response to vector versus minidystrophin transgene. Recombinant AAV genomes were detected in all patients with up to 2.56 vector copies per diploid genome. There was no cellular immune response to AAV2.5 capsid. This trial established that rationally designed AAV2.5 vector was safe and well tolerated, lays the foundation of customizing AAV vectors that best suit the clinical objective (e.g., limb infusion gene delivery) and should usher in the next generation of viral delivery systems for human gene transfer.

Fonte: http://distrofiamuscular.net/noticias.htm

Inglaterra – nesta investigação entre 37 a 42% dos atendimentos a portadores de doenças neuromusculares em serviços de emergência poderiam ser evitados. O número de especialistas nestas doenças é pequeno, incluindo médicos, fisioterapeutas, etc. No Brasil, onde não temos estatísticas confiáveis e o número de especialistas é muito pequeno o problema deve ser ainda maior.

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Fonte: http://distrofiamuscular.net/noticias.htm

USA – no aguardo de um tratamento definitivo para a distrofia muscular de Duchenne, o uso de corticóides é a única arma terapêutica utilizada. Muitas estratégias tem sido testadas e algumas de fácil uso e seguras. Este artigo de revisão aborda a possibilidade de tratamento da doença com suplementos nutricionais. A enfase no artigo é para o chá verde e para aminoácido de cadeia ramificada leucina. Ambos são adequados para consumo humano, são facilmente tolerados e sem efeitos colaterais e, com os dados experimentais já existentes poderiam ser testados em seres humanos. Os estudos experimentais mostram aumento global da resistência e aumento da função muscular.

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Fonte: http://distrofiamuscular.net/noticias.htm

Dinamarca – estudo retrospectivo realizado em um hospital da Dinamarca, acompanhando 1658 pacientes com distrofia miotônica no período de 1977 a 2008 constatou aumento do risco de câncer primariamente no cérebro, ovário, intestino grosso e endométrio. Esta informação é relevante para se executar estratégias de prevenção nas pessoas com esta forma de distrofia.

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Fonte: http://distrofiamuscular.net/noticias.htm

Brasil – o stress oxidativo contribui para o agravamento das lesões musculares da distrofia. Neste experimento camundongos jovens foram tratados com ácido ascorbico (vitamina C) e os resultados foram comparados com animais que receberam solução salina. Os animais tratados apresentaram redução dos níveis de CK, redução da necrose muscular e das citocinas relacionadas com stress oxidativo e inflamação. Os autores concluem que a vitamina C tem um efeito protetor nos camundongos com distrofia muscular.

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Austrália – a N-acetilcisteína é uma droga fluidificante de secreções e que tem ação anti-oxidante. Estudos prévios em camundongos com distrofia muscular já demostram efeito benéfico. Nesta pesquisa a droga demonstrou um efeito benéfico em proteger o músculo diafragma da necrose promovida pelo exercício.

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Fonte: http://distrofiamuscular.net/noticias.htm

França – trata-se de um estudo preliminar para determinar a segurança e a dose necessária para tratamento da distrofia muscular tipo cinturas 2C. Os pacientes receberam um injeção intramuscular contento um vetor viral que levava o gene da gama sarcoglican. O seguimento foi de 6 meses e não houve efeitos colaterais graves. Os melhore resultados obtidos foram em pacientes que receberam as doses mais altas de vetores virais. Novos estudos deveram ser feitos para observar resultados da administração do tratamento por via venosa para todos os músculos.

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Japão – resveratrol é um potente antioxidante extraído da casca da uva. O tratamento prolongado com altas doses de resveratrol em camundongos com distrofia muscular melhorou a função cardíaca e reduziu o grau de fibrose. A pesquisa está sendo apresentada no Congresso da Sociedade Americana de Cardiologia e o resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(American Heart Association Meeting, Orlando 2011) Long-Term Treatment with the SIRT1 Activator Resveratrol Ameliorates Cardiomyopathy in Dystrophin-Deficient Mice

Atsushi Kuno1; Yusuke Hori2; Masaya Tanno1; Hidemichi Kouzu1; Takahito Itoh1; Daisuke Sunaga1; Yoshiyuki Horio2; Tetsuji Miura1

1 Second Dept of Internal Medicine, Sapporo Med Univ Sch of Medicine, Sapporo, Japan
2 Dept of Pharmacology, Sapporo Med Univ Sch of Medicine, Sapporo, Japan

Background: Loss of cardiac dystrophin eventually leads to cardiac dysfunction and heart failure, which is a main cause of death in patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD). However, there is still no effective pharmacological therapy. Here, we examined the effect of resveratrol, an activator of the longevity factor SIRT1, on cardiomyopathy in dystrophin-deficient mice (mdx), a model of DMD.

Methods and Results:Mdx were left untreated or received resveratrol (400 mg/kg/day orally) for 32 weeks starting at 9 weeks of age. Age-matched C57BL10 served as controls. Mice were examined by echocardiography at 40 weeks of age and sacrificed. Compared with C57BL10, mdx showed significant cardiac hypertrophy as evidenced by higher heart-to-body weight (HW/BW) ratio (4.1±0.6 vs. 5.4±0.8 mg/g), increased diastolic ventricular thickness (0.72±0.02 vs. 0.82±0.03 mm), larger cardiomyocyte cross-sectional area (1.7 fold), and induction of atrial natriuretic peptide mRNA expression (4.3 fold). Resveratrol treatment significantly attenuated cardiac hypertrophy (HW/BW: 4.2±0.1) in mdx. Left ventricular (LV) dimension and LV ejection fraction were similar among the three study groups, but diastolic posterior wall movement, an index of LV diastolic function, was improved by resveratrol in mdx (20.8±0.7 vs. 26.2±1.3 mm/sec, p<0.05). Tissue area stained for fibronectin and tissue level of collagen mRNA, two indices of fibrosis, in mdx were reduced to 48% and 57% of untreated controls, respectively, by resveratrol. Myocardial mRNA level of the fibrogenic cytokine TGFβ1, extent of phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase 1/2, mediators of cardiac hypertrophy and fibrosis, in mdx hearts were not reduced by resveratrol. However, resveratrol suppressed the upregulation of protein level of the transcription co-activator p300, a pro-hypertrophic and -fibrotic protein acetylase, in the mdx myocardium. In C2C12 myoblasts, resveratrol decreased p300 protein, and this effect was blocked by SIRT1 knockdown.

Conclusion: Resveratrol attenuates ventricular fibrosis and improves diastolic LV function in mdx presumably by p300 downregulation via SIRT1 activation. SIRT1 activation may be a novel strategy in treatment of cardiomyopathy in DMD.

.Fonte: http://distrofiamuscular.net/noticias.htm