USA – no suplemento da revista Chest deste mês são publicados três resumos referentes a distrofia muscular de Duchenne. O primeiro, chinês, reforça a importância da fisioterapia respiratória para a melhora da função pulmonar; o segundo, americano, fala das complicações não cardiorespiratórias que os portadores de Duchenne podem vir a apresentar com o aumento da sobrevida (cálculos biliares, problemas de alimentação, trombose venosa, doença inflamatória intestinal, etc). O terceiro, americano, fala da importância em iniciar o uso de ventilação não invasiva na UTI quando o paciente apresenta alguma complicação que justifique a sua internação. O resumo em inglês do artigo pode ser lido abaixo:

IN PRESS:CHEST, 130(4) Supplement. October 2006)

LUNG FUNCTION IMPAIRMENT AND REHABILITATION STRATEGY FOR PATIENTS WITH MUSCULAR DYSTROPHY

Li, Zhiping RRT; Zhong, Yun ; Guo, Yubiao ; Huang, Jianqiang; Peng, Lihong; Yao, Xiaoli; Zhang, Cheng – China

PURPOSE: To compare the characteristics of lung function impairment in three groups of patients with Becker’s Muscular Dystrophy(BMD) and Duchenne’s Muscular Dystrophy(DMD) and try to approach the rehabilitation strategy.

METHODS: Lung function were measured and compared among three groups of Muscular Dystrophy patients. Patients in Group A suffered from BMD. Patients in Group B were those with DMD and insisted on long-term rehabilitation exercise, while patients in Group C were those with DMD and nearly never had rehabilitation exercise.

RESULTS:Lung function parameters of Group A were in normal range as the following: FVC% was 82±15%, FEV1% was 91±18%•MVV% was 98±32%. Lung function was impaired in both Group B and Group C. In Group B, FVC% was 64±11%•FEV1% was 74±13%•MVV% was 82±19%. In Group C, FVC% was 37±12%•FEV1% was 43±15%•MVV% was 52±19%. There were statistically significant differences among the three groups in FVC%, FEV1% and MVV% (P<0.05), while no significant differences in FEV1/FVC (P>0.05).

CONCLUSION: Although the main lung function parameters of BMD patients were in normal range, the abnormally increased FEV1/FVC in both BMD and DMD patients demonstrated that restrictive ventilation disorder was common characteristic in patients with muscular dystrophy.

CLINICAL IMPLICATIONS:Rehabilitation exercise might be helpful for slowing the lung function deterioration, while rehabilitation exercise specifically aiming at respiratory muscles might be more helpful in that it could improve the restrictive ventilation disorder in muscular dystrophy patients.

MAJOR NONCARDIOPULMONARY COMPLICATIONS AMONG PATIENTS WITH DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY WHO EXPERIENCE PROLONGED SURVIVAL THROUGH ASSISTED VENTILATION

Nguyen, Kenny ; Noritz, Garey; Birnkrant, David – USA

PURPOSE: Survival among patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD) has increased due to improved cardiopulmonary management. However, due to prolonged survival, patients are now exposed to the risk of developing major medical complications. In this report, we describe the frequency and nature of major non-cardiopulmonary complications in patients with DMD and prolonged survival due to use of assisted ventilation.

METHODS: Retrospective chart review of all pts with DMD in our clinic who are alive and over 20 years of age. Prolonged survival was attributed to assisted ventilation if the pt lived for > 5 years after vital capacity fell below 1 liter (Phillips et al AJRCCM, 2001).

RESULTS: 27 pts in our clinic are alive and > 20 yrs old. Complications: 15 pts have malnutrition/dysphagia requiring gastrostomy tube placement; 6 pts have renal calculi; 2 pts have diabetes and use insulin; 2 pts have deep venous thrombosis and were anti-coagulated; 1 pt has gallstones; 1 pt has inflammatory bowel disease. Of the 19 pts with one or more of these complications, 16 use noninvasive positive pressure ventilation (NPPV) and 2 are ventilated via tracheostomy. The 18 pts using assisted ventilation have thusfar survived a mean (+/- SD) of 6.5 +/- 4.3 yrs after their vital capacity fell below one liter (with 12 of 18 pts surviving > 5 years past the fall below one liter). Their mean survival thusfar after starting assisted ventilation is 7.6 +/- 3.8 yrs. Twelve of the 18 pts are ventilated 24 hrs/day.

CONCLUSION: Our pts with DMD who achieve prolonged survival through the use of assisted ventilation experience a high incidence of major non-cardiopulmonary medical complications. Therapy for these complications, such as gastrostomy placement, urologic procedures, anti-coagulation and insulin use, imposes additional risks.

CLINICAL IMPLICATIONS: These findings have significant implications regarding potential morbidities, burden of care and medical management in pts with DMD whose survival is prolonged by long-term mechanical ventilation.

BENEFIT OF THE PEDIATRIC INTENSIVE CARE UNIT TO INITIATE LONG-TERM NONINVASIVE VENTILATION IN PATIENTS WITH MUSCULAR DYSTROPHY: AN EXAMPLE OF FORWARD-DIRECTED ICU CARE (FDIC)

Paul, Grace; Noritz, Garey; Birnkrant, David – USA

PURPOSE: Acute medical care is the primary goal of the pediatric intensive care unit (PICU). Another potential benefit of admission to the PICU for patients (pts) with chronic diseases is the initiation of long-term therapies which may improve survival. We call this use of the ICU to initiate beneficial chronic therapies “forward-directed ICU care” (FDIC). We hypothesized that pts with severe Duchenne muscular dystrophy (DMD) who start long-term noninvasive positive pressure ventilation (NPPV) during acute respiratory illness in the PICU may benefit by prolonged survival (an example of FDIC).

METHODS: Retrospective chart review of all pts with DMD who had NPPV initiated in our PICU during the time period 9/93 to 3/01. Definition of prolonged survival: survival for > 5 yrs after fall in vital capacity below 1 liter (Phillips et al, AJRCCM, 2001).

RESULTS: 9 pts with DMD started NPPV in the PICU during the time period. Reason for admission: pneumonia (7 pts), acute respiratory failure (2 pts). Age at NPPV initiation: 18.0 +/- 4.6 yrs (all data mean +/- SD). 8 of 9 pts are alive and 7 pts still use NPPV, 5 of them 24 hrs/day. One pt required tracheostomy after 5.6 yrs on NPPV. Current age of survivors: 27.2 +/- 5.4 yrs. Duration of NPPV use (to current date for 7 pts; to date of tracheostomy or death for 1 pt each): 8.9 +/- 2.7 yrs. Mean survival with NPPV after vital capacity fell below 1 liter: 7.4 +/- 4.1 yrs (with 6 of 9 pts thusfar surviving > 5 yrs after v.c. fell below 1 liter).

CONCLUSION: Initiation of NPPV during acute illness in the PICU resulted in prolonged survival for most of our 9 pts with severe DMD, and the majority of them now use NPPV 24 hrs/day.

CLINICAL IMPLICATIONS: This use of the acute care setting of the PICU to initiate a therapy with long-term benefit is an example of forward-directed ICU care or FDIC, a concept with potential applications to many chronic illnesses.

Fonte: http://www.distrofiamuscular.net/noticias.htm

Austrália e Itália – neste artigo os pesquisadores que estão envolvidas no estudo de drogas para tratamento da distrofia muscular de Duchenne fazem uma revisão das possibilidades de tratamento medicamentoso da doença com ênfase para as intervenções nutricionais e a possibilidade do uso de anti-inflamatórios. O resumo em inglês do artigo pode ser lido abaixo:

(IN PRESS:International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2006) Duchenne Muscular Dystrophy: Focus on pharmaceutical and nutritional interventions

Radley H.G., De Luca A., Lynch G.S., Grounds M.D. – Australia and Italy

Duchenne muscular dystrophy is a lethal X-linked muscle disease resulting from a defect in the muscle membrane protein dystrophin. The absence of dystrophin leads to muscle membrane fragility, muscle death (necrosis) and eventual replacement of skeletal muscle by fat and fibrous connective tissue. Extensive muscle wasting and respiratory failure results in premature death often by the early 20s. This short review evaluates drug and nutritional interventions designed to reduce the severity of muscular dystrophy, while awaiting the outcome of research into therapies to correct the fundamental gene defect. Dietary supplementation with amino-acids such as creatine in combination with specific anti-inflammatory drugs might have immediate realistic clinical benefits although rigorous research is required to determine optimal combinations of such interventions.

Fonte: http://www.distrofiamuscular.net/noticias.htm

Itália – neste estudo através de um questionário os pesquisadores avaliaram as alterações para alimentação e o ganho de peso em 118 pacientes com distrofia muscular de Duchenne (de 13,8 a 35,8 anos). Com o aumento da idade há aumento das dificuldades para alimentação. Há alguns casos de pneumonia por aspiração de alimentos e casos de refluxo gastroesofágico. Com o aumento da sobrevida faz se necessário um acompanhamento dos sintomas digestórios em pacientes com Duchenne. O resumo em inglês desta pesquisa pode ser lida abaixo:

(IN PRESS:European Journal of Paediatrics Neurology, 2006) Feeding problems and weight gain in Duchenne muscular dystrophy

Marika Pane, Isabella Vasta, Sonia Messina, Domenica Sorleti, Annie Aloysius, Federico Sciarra, Fortunato Mangiola, Maria Kinali, Enzo Ricci and Eugenio Mercuri – Italy

The aim of the study was to conduct a survey using a dedicated questionnaire to estimate feeding difficulties, gastrointestinal involvement and weight gain in a population of 118 Duchenne muscular dystrophy (DMD) patients (age range 13.80–35.8 years). All the answers were entered in a database and the data analysed subdividing the cohort into age groups (3–9, 9–13, 13–18, 18–24, 24–30, 30–36 years). The results indicate that chewing difficulties are frequent and become increasingly present with age, associated with a progressive increase of the duration of meals. Episodes of choking or other clinical signs of swallowing difficulties are in contrast much less frequent even after age 18. Aspiration pneumonia were also not very frequent and only occurred in 7/118. Clinical signs of gastroesophageal reflux requiring treatment were only found in 5 while 43/118 complained of constipation requiring treatment. Very few of our patients had their weight above 2 SD (n=4) and this was always found in patients between 9 and 18 years while after this age there was an increasing number of patients with weight below 2 SD. The results of our survey suggest that although choking is one of the most feared complications in patients with DMD, clinical signs of swallowing abnormalities are infrequent when collecting clinical information retrospectively. Further studies using an objective evaluation such as videofluoroscopy are needed to identify minor signs that may not be obvious on clinical examination.

Fonte: http://www.distrofiamuscular.net/noticias.htm

USA – a progressiva perda de força muscular e o apareciemento de contraturas são justificativas para o uso de órteses. Há ainda controvérsias quanto ao uso e ao melhor momento de uso. Nesta pesquisa os autores fazem uma revisão do uso das órteses em Duchenne. O resumo em inglês deste artigo pode ser lido abaixo:

(IN PRESS:Journal of Prosthetics & Orthotics. 18(4):111-19, 2006) Lower Limb Orthotic Management of Duchenne Muscular Dystrophy: A Literature Review.

Phillip M. – USA

Although currently incurable, Duchenne muscular dystrophy remains treatable. The characteristic gradual loss of functional muscle and the concurrent developments of progressive contracture are often indications for orthotic interventions. As the disease progresses through the abbreviated life of the young man, he will encounter three functional stages: independent ambulation, assisted ambulation, and wheelchair mobility. Although controversy continues as to the appropriate role of orthoses during each of these stages, some generalities may be gleaned from a review of published literature. Specific patterns of weakness, accommodation, and contracture development characterize the initial stage of independent ambulation. Orthotic intervention is often confined to nighttime splints to slow the development of equinus contracture. As weakness and contracture progress, balance becomes increasingly precarious, and independent ambulation is ultimately precluded. Many authors have suggested that a degree of ambulation may be maintained during this phase by combinations of surgery, knee-ankle-foot orthoses and aggressive rehabilitation. The popularity of such procedures has declined since its peak in the 1970s and 1980s. Appropriate timing, patient selection, and rehabilitation appear to be essential in obtaining optimal outcomes. Weakness and contracture continue to progress until even assisted ambulation is precluded and wheelchair confinement ensues. Some authors have suggested a limited role of orthotic intervention in the form of postoperative positional ankle-foot orthoses to prevent recurrence of deformities. The relevance of corticosteroids, fracture incidence, and cognitive ability are also discussed.

Fonte: http://www.distrofiamuscular.net/noticias.htm

O primeiro teste clínico com objetivo de testar a eficácia da técnica de “exxon skipping” em meninos com distrofia muscular de Duchenne (DMD) está ocorrendo nesse momento no “Leiden University Medical Center”, Holanda, de acordo com Gerard Platenburg, CEO da Prosensa (www.prosensa.nl), compania do setor de produtos farmaceuticos, e patrocinadora do teste.

A técnica de “exxon skipping”, que já havia demonstrado ser promissora em roedores com DMD, é uma técnica que induz as células a saltar sobre a informação genética defeituosa, produzindo uma proteína (distrofina) quase normal a partir das informações corretas restantes. Os “exxon” são os elementos genéticos que fornecem a informação que será utilizada para produzir as proteínas.

Essa técnica utiliza-se de compostos químicos chamados “oligonucleotídeos”, ou AON, que associando-se a “exxons” previamente escolhidos, os impede de ser usados no processo de produção das proteínas.

“Essa técnica é realmente um tipo de cirurgia molecular, que aproveita-se de processos celulares naturais para produzir uma distrofina menor, mas ainda funcional.”, afirma a Dra. Sharon Hesterlee, da Associação Americana de Distrofia Muscular.

“Essa é uma técnica inovadora, e tem nos interessados há algum tempo”, diz ela.

Em portadores de Duchenne os genes para a produção da distrofina podem apresentar certo número de anomalias, e ao menos algumas delas provavelmente  poderão ser contornadas pela técnica de “exxon skipping”.

De quatro a seis meninos portadores de Duchenne participarão dos testes, com idades entre 8 e 16 anos e cada um deles receberá uma única injeção do oligonucleotídeo experimental.

Esses oligonucleotídeos foram desenvolvido pela empresa alemã Propensa, com a colaboração científica de diversas fontes, inclusive da Dra. Judith van Deutekom, do Departamento de Genética da Universide de Leiden. Foi ela quem desenvolveu esse tipo de terapia em camundongos, e recebeu apoio financeiro da MDA de 2003 a 2006.

O CEO da Propensa, Gerard Platenburg, lembra que esse teste pretende avaliar eficácia, segurança e a tolerância do tratamento com AON na distrofia muscular de Duchenne. Os pesquisadores verão se tal tratamento pode restaurar a produção de distrofina, o que forneceria prova suficiente para encorajar um teste que englobasse todo o corpo.

Ele afirma que as evidências indicam que esse teste provará o potencial terapêutico da tecnologia, e assim formar a base para viabilizar a cura dessa doença.

Fonte: http://www.mda.org/research/061013dmd_exonskipping_trial.html

Inglaterra – nesta estudo os autores fizeram uma revisão dos resultados obtidos com a cirurgia de escoliose em portadores de doenças neuromusculares que usavam ventilação não invasiva noturna. Foram estudados 8 pacientes, 6 homens e 2 mulheres; eles tiveram uma boa evolução durante a cirurgia e não tiveram problemas no pós operatório; isto demonstra que pacientes com ventilação não onvasiva noturna podem ser operados da coluna com segurança, melhorando a qualidade de vida.

Leia o estudo aqui 

Fonte: http://www.distrofiamuscular.net/noticias.htm

4 de outubro, Baltimore, USA

Pesquisadores de Baltimore, USA, descobriram que um antigo e barato medicamento amplamente receitado para controle de pressão sanguínea ajuda a frear a progressão da distrofia muscular.

Os pesquisadores da Universidade Johns Hopkins afirmam que o medicamento losartan (ou Cozaar) freia a perda muscular em camundongos portadores da mutação genética geradora da distrofia muscular de Duchenne.

Após tratar os camundongos por seis meses, os cientistas deram aos animais objetos para que segurassem, e mediram a força muscular.

O tratamento com losartan foi bem-sucedido, levando a um significante aumento na força muscular e na diminuição da fadiga, quando comparados com os outros camundongos não tratados.

O que os pesquisadores concluíram é que a destruição muscular observada em Duchenne, e na síndrome de Marfan, é devida ao fato de que células tronco nos músculos são incapazes de reparar os músculos danificados. Elas não conseguem fazer seu papel de reparo porque circulando no corpo há uma grande quantidade da proteína TGF-beta, ou fator transformador de crescimento beta.

O Dr. Ronald Cohn, do “Johns Hopkins JMcKusick-Nathans Institute for Genetic Medicine”, diz que

“Essa é a primeira evidência de que interferir no processo de sinalização do TGF-beta em casos onde haja falha na regeneração muscular, pode resultar em uma melhora no processo de reparação. Estamos muito empolgados com o fato de que manipulando os mecanismos que envolvem o TGF-beta poderemos alcançar novas terapias para tratar doenças que produzem perda muscular, e com isso levar novas esperanças às crianças afetadas.”

Fonte: http://www.upi.com/ConsumerHealthDaily/view.php?StoryID=20061004-123314-1102r

Dois grupos de pesquisadores, um dos Estados Unidos e outro do Japão, anunciaram recentemente ter obtido progressos na tecnologia de células tronco, com implicações em futuras aplicações terapêuticas.

A utilização das células tronco embrionárias tem sido proposta como um meio de tratar doenças neurodegenerativas como aEsclerose Lateral Amiotrófica (ELA), porque elas presumidamente seriam capazes de se transformar nos váriostipos de células do sistema nervoso.

Para tratar doenças musculares, os pesquisadores dão preferência a usar células que estão em uma etapa dedesenvolvimento um pouco mais à frente quando comparadas a células tronco embrionárias.

Células tronco originárias de pessoas com doenças genéticas, lembra o pesquisador, possuem os mesmos defeitos genéticos que originariamente causaram a doença, e portanto devem ser geneticamente alteradas antes que possam ser usadas para terapias.

A Dra. Irina Klimanskaya e seus colegas da Advanced Cell Technology, uma empresa privada de biotecnologia sediada em Worcester, Massachusetts, USA, anunciou em 23 de agosto passado na edição online do jornal Nature, que eles haviam criado células tronco embrionárias a partir de uma “biópsia”, técnica que teoricamente deixaria o embrião original intacto.

As biópsias embrionárias, que já são utilizadas para diagnosticar anomalias genéticas antes que os embriões sejam implantados no útero materno, remove uma única célula no estágio em que todas são idênticas, normalmente quando o embrião apresenta de oito a dez células.

Até agora a criação de uma nova linhagem de células tronco embrionárias tem requerido a destruição do embrião, o que provocava muita oposição.

Em outra pesquisa o Dr. Kazutoshi Takahashi, da Universidade de Kioto (Japão) e Shinya Yamanaka da Agencia de Ciência e Tecnologia em Kawaguchi (Japão), anunciaram em 25 de agosto passado no jornal “Cell” que haviam obtido sucesso no processo de produzir células que comportam-se de forma muito semelhante a células tronco embrionárias de pele de camundongos.

Levando-se em conta que a diferença entre as células tronco “pluripotentes” (as que podem se transformar em um grande número de tipos diferentes de células ) e as que não são “pluripotentes”, baseia-se na presença ou não de certos genes , eles selecionaram 24 genes candidatos que poderiam ser capazes de produzir as proteínas que induziriam a “pluripotência”.

Desse grupo, escolheram apenas quatro genes e proteínas que seriam capazes de transformar células da pele em “células tronco pluripotentes induzidas”, cultivadas nas corretas condições de laboratório.

Os pesquisadores advertem que não sabem se essa técnica é aplicável a humanos, mas dizem que a descoberta é um importante passo para controlar a pluripotência, o que pode eventualmente levar a criação de células pluripotentes diretamente de células somáticas dos pacientes (células somáticas são aquelas que não são óvulo nem espermatozóide).

Fonte: http://www.mdausa.org/research/061002stem_cell_tech.html

USA – o bioquímico alemão Guenter Scheuerbrandt dedica-se a fazer resumos sobre as pesquisas em distrofia muscular de Duchenne, procurando tornar as informações técnicas mais facilmente entendíveis pela população. Neste texto ele faz um resumo das apresentações que foram feitas no Encontro Anual do Parent Project americano, onde foram discutidas as pesquisas recentes para tratamento da doença. O texto em inglês podem ser copiados e utilizados por todos. Ele também tem um site com outras informações em inglês, espanhol e alemão.

O site dele pode ser acessado por aqui.

O resumo pode ser lido aqui.

Fonte: http://www.distrofiamuscular.net/noticias.htm

USA – a osteoporose é uma complicação das distrofias e do uso de corticóides. Neste estudo os autores decidiram estudar a densitometria óssea da parte mais inferior do fêmur em paciente com distrofia muscular de Duchenne. Em geral a densitometria óssea estuda a coluna lombar e a parte mais superior do fêmur. Os resultados demonstram que a densitometria na parte mais inferior do fêmur se relaciona melhor com a capacidade de deambulação e as fraturas do que a densitometria convencional. O resumo do trabalho em inglês pode ser lido abaixo:

(IN PRESS:Journal of Clinical Neuromuscular Disease 8(1):1-6, 2006) Assessment of Bone Mineral Density in Duchenne Muscular Dystrophy Using the Lateral Distal Femur

Harcke, H Theodore; Kecskemethy, Heidi H RD; Conklin, Dolores BA; Scavina, Mena; Mackenzie, William G; McKay, Charles P – USA

Objectives: To document lateral distal femur (LDF) bone mineral density (BMD) values in children with Duchenne muscular dystrophy (DMD) and to examine the potential for these measures to aid in their care.
Methods: Forty-seven boys with DMD had a total of 82 studies of BMD at multiple sites (whole body, lumbar spine, distal femur). Measures were converted to age-adjusted z-scores and analyzed for ambulatory status, steroid use, and fracture history.
Results: Bone mineral density z-scores were significantly lower in the whole body and LDF in children who were partially ambulatory and nonambulatory when compared with children who were always ambulatory. With a positive history of fracture, mean LDF z-scores were significantly lower when compared with mean z-scores of children with no fractures. Lateral distal femur BMD correlated with ambulation and fracture better than whole body and lumbar spine BMD.
Conclusions: The LDF is recommended as a more sensitive alternative to lumbar spine for measure of BMD in children with DMD.

Fonte: http://www.distrofiamuscular.net/noticias.htm