Proteína de distrofina essencial para a maturação de células cerebrais, pesquisa de estudo

Pesquisadores, usando um modelo de camundongo da distrofia muscular de Duchenne (DMD), descobriram que uma proteína específica, a distrofina, desempenha um papel essencial na mielinização durante o desenvolvimento pós-natal do cérebro.

A proteína distrofina desempenha um papel importante na DMD. As mutações no gene da distrofina são um dos principais fatores que contribuem para o desenvolvimento da DMD. A distrofina funciona como um complexo de proteínas relacionadas, denominado complexo de glicoproteínas associada a distrofina (DGC). Este complexo conecta moléculas de sinalização fora da célula para sinalizar proteínas dentro da célula. Desta forma, a DGC desempenha um papel regulador na mediação das funções celulares. Embora DMD seja amplamente caracterizada por degeneração muscular, muitos pacientes também sofrem de problemas de desenvolvimento neurológico. Os fatores que levam aos déficits de desenvolvimento neurológico não são bem compreendidos.

Neste estudo, ” Mielinização é adiada durante o desenvolvimento do cérebro pós-natal no modelo de camundongo mdx da distrofia muscular de Duchenne “, publicado na  BMC Neuroscience ,  os autores exploram o papel da proteína de distrofina no sistema nervoso central.

A mielinação é o processo onde um revestimento protetor, mielina, é produzido no exterior de células cerebrais específicas. Este processo começa no início da vida, mas não é completado até a adolescência. No cérebro, esta função é realizada por células chamadas oligodendrócitos. A maturação dos oligodendrócitos é essencial para a sua função de mielinização.

Pela primeira vez, os autores descobriram que os oligodendrócitos podem expressar três formas diferentes de distrofina, Dp427, Dp140 e Dp71. Em um modelo de mouse, essas diferentes formas de distrofina são expressas em diferentes estágios de desenvolvimento. Dp427 e Dp140 são predominantes em oligodendrócitos imaturos, enquanto que Dp71 é a principal forma de distrofina expressa em oligodendrócitos maduros.

Os mdx são o modelo mais bem caracterizado da DMD. Neste modelo, a expressão da maior forma de distrofina, Dp427, é perdida, o que também é comumente observado em pacientes com DMD. E semelhantes aos pacientes com DMD, os ratos mdx  também têm função cerebral anormal.

Usando este modelo de mouse, os pesquisadores observaram mudanças na mielinização durante o desenvolvimento pós-natal. Em comparação com os controles, em camundongos que não possuíam proteína de distrofina Dp427, a mielinização ocorreu em pontos posteriores durante o desenvolvimento. Este efeito foi mais significativo no córtex cerebral.

Ao analisar a maturação pós-natal de oligodendrócitos, os pesquisadores viram um acúmulo de oligodendrócitos imaturos, ou as células progenitoras oligodendrocitárias (OPCs), em camundongos mdx  que não possuíam uma forma de distrofina em comparação com os controles. Outros estudos mostraram que esses OPCs não conseguiram amadurecer em oligodendrócitos totalmente funcionais e mielinantes.

Para validar essa perda de distrofina é responsável pelos defeitos observados na maturação de oligodendrócitos e mielinização, a expressão de todas as formas de distrofina foi diminuída em oligodendrócitos in vitro . Da mesma forma que o  modelo de mouse mdx , a perda de distrofina resulta em amadurecimento retardado de oligodendrócitos.

Esses dados sugerem que a expressão adequada da distrofina é essencial para a maturação de oligodendrócitos e mielinização efetiva de células cerebrais durante o desenvolvimento. A mielinização retardada observada em modelos de mouse provavelmente afetará negativamente a velocidade e o tempo coordenado que é necessário para o processamento complexo do cérebro. Isso pode explicar alguns dos déficits neurológicos observados em pacientes com DMD.

Os autores concluíram que “a perda de distrofina (s) oligodendroglial pode ser um fator contribuinte nos déficits neurológicos relacionados à DMD”.