Tratamento com precursor da cisteína implica a deficiência em taurina na severidade da distrofia em camundongos mdx

Austrália – o stress oxidativo tem sido implicado na fisiopatologia da distrofia muscular de Duchenne (DMD) e vários antioxidantes têm sido investigados como terapêutica potencial, incluindo a N-acetilcisteina (NAC) e seus precursores como a cisteína e glutationa. Neste estudo a droga L-2-oxotiazolidina-4-carboxilato (OTC) precursora da cisteína e que não é antioxidante foi adminsitrada em camundongos com distrofia muscular. A droga OTC, como a NAC, diminui a oxidação tiol da proteína, diminui a patologia e aumenta a força dos músculos. Os músculos distróficos não apresentaram deficiência em cisteína, mas é deficiente em taurina, uma deficiência que é melhorada pelo tratamento de OTC. Estes dados sugerem que, em músculos distróficos, além da forte associação do aumento do estresse oxidativo e oxidação de proteínas tiol outro grande problema é uma insuficiência de taurina que pode ser corrigido através do aumento da disponibilidade de cisteína. Este estudo fornece uma nova visão sobre o mecanismo molecular de melhora com N-acetilcisteína na distrofia muscular e suporta o uso de OTC como uma droga alternativa para potenciais aplicações clínicas para a DMD.

O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2013)Treatment with the cysteine precursor L-2-Oxothiazolidine-4-Carboxylate (OTC) implicates taurine deficiency in severity of dystropathology in mdx mice

Jessica R. Terrill, Amber Boyatzis, Miranda D. Grounds, Peter G. Arthur – Australia

Abstract

Oxidative stress has been implicated in the pathology of the lethal skeletal muscle disease Duchenne Muscular Dystrophy (DMD), and various antioxidants have been investigated as a potential therapy. Recently, treatment of the mdx mouse model for DMD with the antioxidant and cysteine and glutathione (GSH) precursor n-acetylcysteine (NAC) was shown to decrease protein thiol oxidation and improve muscle pathology and ex vivo muscle strength. This study further investigates the mechanism for the benefits of NAC on dystrophic muscle by administering L-2-Oxothiazolidine-4-Carboxylate (OTC) which also upregulates intracellular cysteine and GSH, but does not directly function as an antioxidant. We observed that OTC, like NAC, decreases protein thiol oxidation, decreases pathology and increases strength, suggesting that the both NAC and OTC function via increasing cysteine and GSH content of dystrophic muscle. We demonstrate that mdx muscle is not deficient in either cysteine or GSH and that these are not increased by OTC treatment. However, we show that dystrophic muscle of 12 week old mdx mice is deficient in taurine, a by-product of disposal of excess cysteine, a deficiency that is ameliorated by OTC treatment. These data suggest that in dystrophic muscles, apart from the strong association of increased oxidative stress and protein thiol oxidation with dystropathology, another major issue is an insufficiency in taurine that can be corrected by increasing the availability of cysteine. This study provides new insight into the molecular mechanism underlying the benefits of NAC in muscular dystrophy and supports the use of OTC as an alternative drug for potential clinical applications to DMD.